Des chercheurs de l’école de médecine Albert Einstein (New York) viennent de publier dans « Science Translational Medicine » les premières données chez l’animal d’une nouvelle immunothérapie contre l’adénocarcinome pancréatique.
En temps normal, les immunothérapies sont tenues en échec par la capacité de la tumeur à diffuser dans son micro-environnement des molécules à caractère immunosuppresseur qui empêchent les lymphocytes T naïfs de s’activer et de proliférer. De plus, ce type de cellules tumorales produisent peu d’antigènes spécifiques susceptibles d’être reconnus et ciblés.
Recruter des vétérans
La nouvelle stratégie consiste à contourner l’inhibition des lymphocytes T naïfs en recrutant des lymphocytes T déjà « expérimentés ». Pour cela, le traitement propose d’exploiter le fait que le patient soit vacciné contre le tétanos afin de mobiliser les lymphocytes T dirigés contre cette pathologie infectieuse et de les lancer à l’assaut de la tumeur. Les chercheurs ont pour cela injecté un vecteur bactérien, une version atténuée de Listeria monocytogenes, chargé de libérer dans la tumeur où il est introduit une protéine proche de la toxine tétanique.
C’est cette toxine qui recrute et active les lymphocytes T CD4 mémoires sélectionnés et amplifiés par la vaccination antitétanique. Ces cellules immunitaires vont guider la destruction des cellules cancéreuses, via la production de perforine et de granzyme B.
Ces enzymes, utilisées par les lymphocytes T et NK pour lyser et induire l’apoptose des cellules infectées, s’attaquent ainsi aux cellules tumorales.
Testée chez des souris atteintes de tumeurs pancréatiques avancées, cette stratégie thérapeutique, en association à une chimiothérapie à base de gemcitabine (dont le rôle est de renforcer la réponse immunitaire), réduisait le poids de la tumeur de 80 % en moyenne et diminuait de 87 % le risque d’apparition de métastases, par rapport à l’injection de solution saline. De plus, la survie était augmentée de 40 %, comparativement aux souris témoins, soit une espérance de vie augmentée en moyenne de deux mois. En l’absence de chimiothérapie adjuvante, la Listeria monocytogenes modifiée seule était inefficace contre les tumeurs avancées, bien qu’elle parvienne à réduire la taille des tumeurs plus précoces.
Des résultats encourageants pour le passage en clinique
Des tests in vitro ont montré que les lymphocytes T CD4 extraits de souris vaccinées puis traitées étaient capables de détruire des cultures tumorales. Les auteurs ont constaté le développement de nodules lymphatiques péritumoraux en contact étroit avec la tumeur ainsi que des concentrations d’interféron 10 fois supérieures en intratumoral chez les souris traitées. Ces structures étaient porteuses de lymphocytes T CD4 et CD8 en mesure de produire de la perforine et la granzyme B.
Seules les cellules CD4 semblaient toutefois en capacité d’infiltrer la tumeur. « Chez l’homme, la vaccination contre le tétanos stimule davantage la formation de lymphocytes T CD4 que de CD8 », rassurent les auteurs. L’équipe dirigée par le Dr Benson Chellakkan Selvanesan se réjouit de ces résultats et se dit prête à avancer vers l’étape suivante : des essais de phase 1 chez des malades humains.
B. Chellakkan Selvanesan et al, Sci Transl Med, volume 14, numéro 637, mars 2022
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