Immunothérapie : quelles interactions avec le microbiome ?

L’utilisation des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire a considérablement amélioré la survie des patients atteints de cancer à un stade avancé. L’objectif est de restaurer l’immunosurveillance, en bloquant les récepteurs inhibiteurs du contrôle de la réponse immunitaire, grâce à des anticorps monoclonaux spécifiques. La réponse immunitaire, déclenchée spécifiquement par la reconnaissance d’un antigène, est contrôlée à la fois par des récepteurs activateurs (CD28, 4-1BB, ICOS…) et inhibiteurs (CTLA4, PD-1). Néanmoins, ces progrès thérapeutiques ne bénéficient pas à tous : seul un sous-groupe de patients profite de réponses thérapeutiques durables. Des études transversales récentes ont évalué la composition du microbiome intestinal (l’ensemble des micro-organismes et de leurs gènes) avant le début du traitement. Elles ont mis en lumière des biomarqueurs microbiens prédictifs de la réponse. Cependant, la dynamique du microbiome intestinal au cours du traitement reste inexplorée. Elle est entravée par plusieurs difficultés, dont les caractéristiques du traitement : utilisation d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire seul (PD-1) ou combiné (PD-1 et CTLA-4), exposition antérieure à des antibiotiques ou des inhibiteurs de la pompe à protons, ou encore des événements indésirables liés au système immunitaire. En effet, ces derniers peuvent produire des effets synergiques, voire antagonistes, sur le microbiome intestinal, influençant le succès du traitement. 

Un microbiote associé à la réponse

Afin d’explorer le microbiome intestinal, des échantillons de selles ont été prélevés à quatre reprises, avant et pendant le traitement. Dans cette étude métagénomique PRIMM (1), 175 patients (du Royaume-Uni et des Pays Bas) traités par immunothérapie pour un mélanome avancé, ont été inclus. Cette approche permet d’obtenir un aperçu global de la composition du microbiome (bactéries, virus, champignons, etc.), ainsi que de son potentiel fonctionnel par l’identification des gènes représentés. La survie sans progression à 12 mois était le critère d’évaluation clinique de réponse. « Grâce au profilage longitudinal du microbiome intestinal, nous avons obtenu de nouvelles informations pertinentes sur les interactions pharmaco-microbiomiques vis-à-vis du succès de l’immunothérapie anticancéreuse par inhibiteurs de checkpoint, expliquait le Dr Johannes Björk (Pays Bas). Des espèces qui s’associent à la réponse, telles que Faecalibacterium prausnitzii et Bifidobacterium longum, représentent des cibles potentielles pour la transplantation de microbiote fécal. La présence d’autres espèces varie entre les répondeurs et les non-répondeurs, telles que Ruminococcus lactaris (connue pour être pro-inflammatoire) et Klebsiella pneumoniae, et peut potentiellement contenir une valeur diagnostique ». 

Monothérapie ou association : des espèces variables

Les patients non-répondeurs présentaient une plus grande perte de diversité α (nombre d’espèces présentes dans un habitat uniforme de taille fixe à un temps donné) par rapport aux répondeurs, au cours de la période de traitement (2,43 contre 0,18 unité de diversité). Certains biomarqueurs microbiens (comme F. prausnitzii et B. longum) ont augmenté au cours du traitement. Par rapport aux non-répondeurs, des espèces de Lachnospiraceae et d’actinomycetaceae étaient présentes en quantité plus importante et se développaient lors du traitement, chez les répondeurs sous immunothérapie seule. Par contre, les répondeurs recevant une association d’inhibiteurs de checkpoint hébergeaient plusieurs espèces de Bacteroides en plus grande quantité, qui se multipliaient. Enfin, « nous avons trouvé trois espèces de Clostridia plus abondantes chez les patients atteints de colite (sous immunothérapie seule ou combinée), comparé aux sujets n’en ayant pas eu. En l'absence de colite, les répondeurs sous inhibiteur de checkpoint en monothérapie hébergeaient plus de F. prausnitzii, B. bifidum et K. pneumonia, alors que les patients sous immunothérapie combinée avaient davantage de Bacteroides caccae, R. lactaris et Parasutterella excrementihominis ».

(1) Björk  J et al, UEGW 2022, abstract OP042