Le point faible de la paroi du BK

LE TALON d’Achille de Mycobacterium tuberculosis vient d’être identifié, dans sa paroi, par une équipe franco-américaine. Et la construction de la flèche qui pourrait l’atteindre ne demande plus que quelques ajustements. En termes plus scientifiques, Michel Arthur (directeur de recherche, INSERM U 872) et son équipe ont découvert, sur le bacille, une enzyme, la L,D transpeptidase, à la fonction essentielle dans la synthèse de la paroi. En outre, elle se montre sensible à l’association antibiotique d’un carbapénème (une ß lactamine) et d’acide clavulanique. Le seul écueil est que l’activité antibactérienne est constatée par voie intraveineuse.

Des explications de physiologie du BK sont nécessaires pour comprendre la réalité du travail français et comment il ouvre la voie à une antibiothérapie antituberculeuse. L’un des composants vitaux de la paroi bactérienne est sa couche de peptidoglycanes. Ce maillage est une structure statique faite d’une prédominance de liens croisés de type 4 -›3 entre transpeptides. Mais dans le cas de M. tuberculosis, les chercheurs ont constaté une surreprésentation de liens, non habituels, de type 3 -› 3. Les bases moléculaires de ces liens, ainsi que leur rôle dans la physiologie de la couche de peptidoglycanes, de la virulence et de la sensibilité du BK aux thérapeutiques demeurent inconnus.

Au cours de son travail, publié dans « Nature Medicine », l’équipe de Michel Arthur a identifié un gène, MT2594 (ou ltdMt2) qui code pour la transpeptidase responsable des liaisons 3 -› 3. L’inactivation du gène et, par conséquent, de la transpeptidase a pu être réalisée sur des M. Tuberculosis. Des souris ont alors été inoculées. L’inactivation du gène ltdMt2 entraîne, à la fois in vitro et sur ce modèle murin de tuberculose, des modifications morphologiques des colonies, une atténuation de la persistance et une sensibilité accrue à l’association amoxicilline-acide clavulanique.

Méropénème et acide clavulanique.

C’est ainsi que les chercheurs peuvent revenir, dans leurs réflexions, à la pratique et à la lutte contre les BK, notamment résistants. Ils constatent, tout d’abord, la place essentielle de la liaison 3 -› 3 dans la physiologie de la couche de peptidoglycanes de la paroi. Ensuite, la L,D transpeptidase apparaît comme un élément clé de la résistance à l’association amoxicilline-acide clavulanique. Ils suggèrent donc que la destruction des liaisons de type 3 -›3 et 3 -› 4 serait nécessaire à l’élimination des BK. Ainsi un protocole associant des inhibiteurs de la L,D transpeptidase et une ß lactamase pourrait s’avérer efficace. En s’appuyant sur les travaux antérieurs d’E. Hugonnet (INSERM), l’équipe a pu tester l’association du méropénème (une ß lactamine de la famille des carbapénèmes) et d’acide clavulanique. Elle s’est montrée efficace en neutralisant le L,D transpeptidase, et ce grâce à l’action du méropénème, seul antibiotique ciblant cette enzyme. Il ne reste qu’à identifier d’autres antibiotiques d’activité similaire mais d’administration plus commode que la voie I.V.

Nature Medicine, doi:10.1038/nm.2120.