De nombreuses nouvelles molécules enrichissent régulièrement l’arsenal thérapeutique dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). « À côté des essais démontrant l’efficacité et la tolérance d’une molécule, les études de stratégie médicamenteuse sont essentielles pour aider à une prise en charge plus précise de nos patients », déclare le Pr Christophe Richez, investigateur principal de deux nouveaux essais de stratégie thérapeutiques.
Le premier projet de l’équipe bordelaise s’intéresse à une nouvelle stratégie dans la polyarthrite débutante. Le méthotrexate est le traitement de première intention pour les patients atteints de PR. L’objectif principal est d’atteindre la rémission, mais malgré la bonne efficacité du méthotrexate, environ un tiers des patients ne sont pas suffisamment répondeurs. La question qui se pose alors concerne la stratégie à adopter pour optimiser la réponse initiale, éviter l’évolution de la maladie vers des séquelles structurales et essayer de retarder la nécessité de recourir à un traitement biologique plus puissant, mais aussi plus onéreux et potentiellement générateur de davantage d’effets secondaires.
Évaluer la synergie méthotrexate/metformine
« Des résultats préliminaires ont montré que, dans le liquide articulaire, les polynucléaires neutrophiles stimulés par un stress pouvaient relâcher de l’ADN mitochondrial oxydé, pro-inflammatoire. Or, dans la littérature, il est suggéré que la metformine jouerait un rôle dans la chaîne mitochondriale et pourrait avoir une action sur le métabolisme et ainsi un effet anti-inflammatoire. C’est notre postulat de départ. L’objectif, sans faire perdre de chances au patient bien sûr, est de voir s’il y a un effet additionnel, voire synergique de la metformine avec le méthotrexate, explique le Pr Richez. C’est un nouveau concept dans la polyarthrite rhumatoïde qui consiste à jouer sur le métabolisme des cellules du immunitaire. Si l’on arrive à montrer un intérêt à cibler ce type de voie d’action, cela pourra certainement, comme en cancérologie, ouvrir la recherche à d’autres molécules ».
L’étude MET-or-MET2 est un essai randomisé contrôlé, contre placebo, comparant le méthotrexate (MET) à l’association méthotrexate/metformine (MET²) chez des patients atteints de PR. L’objectif principal est de montrer une diminution du niveau d’activité de la PR (DAS 28) plus importante dans le bras méthotrexate/metformine à six mois. Les objectifs secondaires sont notamment la proportion de patients : en rémission, ayant une faible activité de la maladie, et ceux pour lesquels un traitement biologique est introduit. Les patients diabétiques sont bien sûr exclus. La posologie de la metformine est de 500 mg matin, midi et soir (augmentée progressivement pour éviter les troubles digestifs). L’inclusion des patients naïfs de méthotrexate et avec une PR toujours active est en cours (128 patients au total) dans 11 centres différents des régions de l’ouest de la France.
Associer l'adalimumab au baricitinib dans les PR réfractaires ?
La deuxième étude (CRI-RA), réalisée avec le soutien du Club Rhumatismes et Inflammation, s’intéresse aux PR réfractaires, compliquées à traiter car en échec à un ou des biologiques ou inhibiteurs de JAK (JAKi). « Actuellement, la stratégie consiste à essayer un autre biologique ou JAKi, mais ne pourrait-on pas monter en intensité et associer les deux pour une meilleure efficacité avec une tolérance acceptable ? s'interroge le Pr Richez. Il y a déjà eu quelques séries de cas d’associations de biologiques aux JAKi, mais pas de véritable étude contrôlée randomisée ».
L’étude CRI-RA a ainsi pour objectif de comparer l’association adalimumab/baricitinib versus le baracitinib seul (associé à un placebo de l’adalimumab).
« Les inhibiteurs de JAK agissent sur de nombreuses voies de l’inflammation mais pas sur celles du TNF. Les deux molécules pourraient donc être complémentaires… », ajoute le Pr Richez.
Il s’agit d’un essai clinique randomisé de phase 3, avec un Comité de surveillance indépendant chargé de détecter les effets secondaires. Au total, 178 patients doivent être recrutés dans toute la France (25 centres en cours d’ouverture). Le critère principal est la réponse ACR 50. Les patients seront exposés à la combinaison adalimumab/baricitinib ou baricitinib seul pendant six mois. Ensuite, tous recevront le baricitinib seul et seront encore suivis six mois. « L’idée est de faire un traitement intensif pendant six mois, puis un moins intense qui suffirait en entretien ». Si cette étude est concluante, elle pourrait ouvrir la voie à d’autres associations…
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