Une thérapie génique dans l’amaurose de Leber améliore la sensibilité rétinienne

L'amaurose congénitale de Leber est une maladie génétique rare causée par des mutations de gènes impliqués dans le développement et le transport des photorécepteurs ciliaires, la phototransduction et le cycle visuel. Un essai clinique américain de phase 1/2, financé par Atsena Therapeutics, démontre, dans une forme sévère de la maladie aujourd’hui sans traitement, la sécurité et l’efficacité à doses croissantes d’une nouvelle thérapie génique en injections sous-rétiniennes unilatérales, appelée ATSN-101.

Environ 20 % des cas sont induits par une mutation du gène GUCY2D : c’est le sous-type ACL1, la forme la plus invalidante de la maladie qui a fait l’objet de l’étude. L’atteinte entraîne dès la petite enfance une acuité visuelle variant de 20/80 à aucune perception de la lumière.

Malgré les déficits de la fonction visuelle, la structure des photorécepteurs semble assez bien préservée. Les chercheurs ont posé l’hypothèse qu’une thérapie génique peut restaurer la fonction de ces cellules, avec le potentiel d’améliorer la vision des patients LCA1.

Pas d’effets indésirables dus au traitement

Les résultats, publiés dans The Lancet, révèlent que la thérapie génique est bien tolérée par les 15 patients inclus, enfants (n=3) comme adultes (12), 12 mois après le traitement. Les patients ayant reçu les plus fortes doses ont démontré une amélioration clinique significative de la sensibilité rétinienne dès 28 jours, qui s’est maintenue a minima jusqu’à 12 mois.

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’incidence d’effets indésirables induits par le traitement. Sur les 68 évènements indésirables, 56 étaient liés à la procédure d’injection sous-rétinienne, sans dépasser le grade modéré de sévérité (principalement : hémorragie conjonctivale et inconfort oculaire). Seuls quatre effets secondaires ont été associés à la thérapie en elle-même : deux inflammations oculaires, une iridocyclite et une uvéite. Tous les évènements ont pu être traités et résolus avant la fin de l’essai clinique.

Une amélioration de l’acuité visuelle de plus de 19 décibels

Le second objectif de l’essai était de comparer l’efficacité à 12 mois de trois doses croissantes ont été évaluées : 3,3 × 1 010 génomes vectoriels (vg)/ml (faible dose), 1,0 × 10¹¹ vg/ml (moyenne dose) et 3,3 × 10¹¹ vg/ml (haute dose).

Le bras à forte dose d’ATSN-101 a montré une amélioration significative du seuil de sensibilité à la lumière en champ total dans l’œil traité comparé à l’œil non traité : respectivement + 20,3 dB contre +1,1 dB sur un an. Neuf des 12 patients traités par haute dose ont eu une amélioration de plus de 10 dB et jusqu’à 46,5 dB dans le test de seuil de sensibilité en champ total à la suite d’une adaptation à l’obscurité.

La mesure de la meilleure acuité visuelle corrigée (BVCA), dont l’amélioration est caractérisée par une valeur négative a aussi mis en évidence son efficacité : sous haute dose, on retrouve un logarithme de l’angle minimum de résolution (logMAR) de -0,16 à 12 mois contre +0.01 logMAR pour l’œil non traité.

Ces résultats prometteurs devraient aboutir à un essai clinique de phase 3. Les patients de cette étude seront suivis durant quatre ans pour suivre l’évolution de l’efficacité et contrôlé la sécurité du traitement à plus long terme.