La thérapie génique « made in France » confirme son efficacité dans une maladie rare

En 2009, des équipes de recherche françaises INSERM/APHP/université Paris Descartes, sous la direction du Pr Patrick Aubourg (hôpital du Kremlin-Bicêtre, APHP), publient dans « Science » une première médicale qui a fait le tour du monde. 

Une approche de thérapie génique faisant appel à un nouveau vecteur de type lentivirus (famille du VIH) a permis de traiter avec succès à 2 ans, et sans génotoxicité, deux garçons atteints d'adrénoleucodystrophie (ALD) liée à l'X, une maladie cérébrale mortelle.   

Huit ans plus tard, dans « The New England Journal of Medicine », une étude internationale dirigée par David Williams du Massachusetts General Hospital et de l'université de Harvard, l'étude STARBEAM, confirme ces résultats avec la méthode baptisée « thérapie Lenti-D » chez 17 garçons âgés de 4 à 17 ans avec un suivi d'un peu plus de 2 ans (29 mois en médiane).

« C'est magnifique, s'enthousiasme le Dr Nathalie Cartier, pédiatre et chercheuse INSERM dans l'équipe du Pr Aubourg, premier auteur de l'étude de « Science ». Ces résultats sont tout à fait concordants avec nos précédents résultats et ce que l'on observe aujourd'hui avec un recul excellent de 10 ans chez nos 4 enfants traités. La thérapie génique est aussi efficace que la greffe de moelle et sans en présenter les risques, notamment de réaction de greffon contre l'hôte. »

Une maladie sans alternative satisfaisante

Cette thérapie génique, qui consiste à réinjecter des cellules du patient après correction du gène déficient responsable à l'aide d'un vecteur viral portant la portion d'ADN correct (gène ABCD1), présente plusieurs avantages par rapport au seul traitement existant, l'allogreffe de moelle. Cette dernière est limitée par le manque de donneurs compatibles mais aussi par le risque de complications graves, la mortalité par greffe de moelle étant d'environ 20 % chez les enfants. 

Dans l'étude du « New England Journal of Medicine », la progression de la maladie s'est stabilisée et aucun des deux décès observés n'est en rapport avec la thérapie génique. L'un est rapporté directement à la progression de la maladie, l'autre aux complications d'une allogreffe de moelle réalisée après sortie de l'étude. 

Même si le taux de globules blancs corrigés circulants n'est pas très important (< 19 % dans STARBEAM, < 10 % dans l'étude de « Science »), cela suffit pour stabiliser la maladie. « C'était une grosse surprise à l'époque, explique le Dr Cartier. Ces résultats cliniques étaient totalement inespérés. Au début de l'aventure, nous n'avions aucune idée de ce qu'on allait obtenir au niveau du cerveau. C'est magnifique d'arriver à soigner de cette façon sans tout savoir de la physiopathologie. »

Bientôt une mise sur le marché 

Deuxième point important, la sécurité du vecteur lentiviral se confirme. « Il y avait eu un nombre non négligeable de leucémies chez les bébés-bulle, ces enfants atteints d'un déficit immunitaire traités en 1999 par le Pr Fischer, rappelle la pédiatre. Cela était dû à l'intégration du rétrovirus utilisé à l'époque à proximité de protooncogènes. Le lentivirus a la particularité de ne pas s'intégrer aux mêmes endroits. Avec le lentivirus, il n'y a eu aucun accident de génétoxicité de prolifération maligne ». 

La prochaine étape est l'arrivée sur le marché de ce médicament Lenti-D dans l'adrénoleucodystrophie, « qui deviendra  sans doute la première thérapie génique approuvée par la Food and Drud Administration », écrit dans un éditorial le Dr Marc Engelen de l'Emma Children's Hospital à Amsterdam. À un stade moins abouti que l'ALD, la stratégie de thérapie génique est testée dans d'autres maladies, par exemple dans la leucodystrophie métachromatique en Italie, ou la maladie de Wiskott Aldrich, mais aussi dans la ßthalassémie et la drépanocytose.