Cancer colorectal : restaurer l’APC normalise le tissu chez la souris

Chez des souris ayant développé expérimentalement un cancer colorectal, le seul fait de restaurer les taux du gène tumeur-suppresseur APC entraîne la régression tumorale et normalise les cellules intestinales. Selon une étude publiée dans « Celle », moduler la voie Wnt pourrait constituer une thérapie ciblée efficace.

Une meilleure connaissance des anomalies moléculaires impliquées dans le développement des cancers permet de développer des thérapies ciblées (qui ciblent ces anomalies), qui devraient théoriquement être plus efficaces et présenter moins d’effets indésirables que les chimiothérapies cytotoxiques, dont l’action porte sur toutes les cellules en division – cancéreuses ou non.

Des mutations présentes dans 90 % des tumeurs

L’étude de « Cell » suscite l’espoir d’une puissante approche ciblée contre le cancer colorectal.

La majorité des cancers colorectaux (90 %) sont déclenchés par des mutations inactivant le gène tumeur-suppresseur APC (adenomatous polyposis coli), avec pour résultat une augmentation anormale du signal Wnt (favorisant l’auto-renouvellement des tissus).

Outre les mutations APC, des mutations de KRAS et de TP53 sont aussi trouvées dans la moitié des cancers colorectaux et contribuent à la progression tumorale. Il restait toutefois à savoir si l’anomalie APC était requise pour le maintien et la progression du cancer colorectal.

« Nous voulions déterminer s’il suffisait de corriger l’anomalie APC dans les cancers colorectaux pour arrêter la croissance tumorale et provoquer la régression », explique le Dr Lukas Dow (Memorial Sloan Kettering Cancer Center et Weill-Cornell Medical College à New York).

À cette fin, Dow et coll. ont créé un nouveau modèle murin du cancer colorectal (souris transgénique shRNA), dans lequel le gène APC peut être inactivé dans les intestins de façon réversible (inactivation par la doxycycline). Lorsque l’APC est inactivé, ces souris développent des adénomes à la fois dans l’intestin grêle et le colôn (comme chez les patients) et ces tumeurs, en présence des mutations Kras et p53, peuvent progresser vers un cancer invasif. Lorsque l’APC est réactivé chez les souris porteuses de tumeurs colorectales, les chercheurs ont découvert que le signal Wnt se normalise, les cellules tumorales cessent de proliférer, et celles-ci redeviennent normales en 4 jours.

De façon remarquable, les tumeurs disparaissent en deux semaines et aucune rechute n’est observée pendant un suivi de 6 mois. Il faut noter en outre que cette approche (réactivant l’APC) est efficace alors que les mutations Kras et p53 sont présentes.

Des implications thérapeutiques

« L’idée d’identifier les mutations qui gouvernent spécifiquement les tumeurs est une priorité dans de nombreux laboratoires. Si nous pouvons définir quels types de mutations et changements constituent les événements clés qui gouvernent la croissance de la tumeur, nous serons mieux équipés pour identifier les traitements les plus appropriés pour chaque cancer individuel », souligne le Dr Dow. « Il est actuellement impossible de restaurer directement la fonction APC chez les patients, et des résultats antérieurs laissent penser que l’inhibition complète du signal Wnt serait probablement gravement toxique pour les cellules intestinales. Cependant, nos données suggèrent que de petites molécules visant à moduler la voie Wnt, sans l’inhiber totalement, pourraient obtenir les effets similaires de la réactivation de l’APC », précise le Dr Scott Lowe (MSKCC, NY) qui a supervisé ce travail.

De tels modulateurs existent déjà, avec le développement récent des inhibiteurs de la tankyrase (tnk) .

Comme le concluent les chercheurs, il faudra attendre les futurs travaux pour savoir si l’inhibition de Wnt (ou des approches similaires) pourrait procurer un effet thérapeutique durable en pratique clinique.