L’arrivée de Valdoxan, premier antidépresseur mélatoninergique

UNE VARIATION CIRCADIENNE de l’humeur et une perturbation des rythmes circadiens sont régulièrement décrits au cours des épisodes dépressifs majeurs. Les altérations des rythmes circadiens (difficultés d’endormissement, réveil précoce, troubles de la vigilance et des capacités cognitives dans la journée) et des cycles des sécrétions hormonales (cortisol, mélatonine, ACTH) sont les plus fréquents, et ils sont d’autant plus importants que l’épisode dépressif est sévère, souligne le Pr Emmanuel Haffen (Besançon).

Les rythmes circadiens sont gouvernés, chez l’homme, par une horloge biologique interne, structure cérébrale (noyaux suprachiasmatiques) localisée dans l’hypothalamus, fortement influencée par l’alternance lumière/obscurité et régulée par des gènes « horloge » (gènes CLOCK et Bmal1), gènes associés à différents aspects de la maladie dépressive, au risque de rechute et à la réponse au traitement antidépresseur.

La recherche pharmacologique s’est orientée vers de nouvelles molécules susceptibles de « resynchroniser » les rythmes biologiques avec l’environnement.

Les travaux ont abouti au développement de l’agomélatine, une molécule à la fois agoniste puissant des récepteurs MT1 et MT2 et antagoniste des récepteurs 5-HT2c, sans action sur l’inhibition de la recapture de la sérotonine et sans affinité pour les autres récepteurs (alpha et bêta adrénergiques, dopaminergiques, histaminergiques, cholinergiques, récepteurs aux benzodiazépines).

Dans tous les modèles animaux, l’agomélatine a prouvé sa capacité à resynchroniser les rythmes circadiens (effet pulse au moment du passage de la lumière à l’obscurité), à améliorer la qualité du sommeil tout en ayant un effet antidépresseur qui semble lié à la synergie de ses deux actions, agoniste des récepteurs MT1 et MT2 et antagoniste des récepteurs 5-HT2C.

Par ce mode d’action unique, l’agomélatine apporte une nouvelle approche de la dépression.

Un programme de développement international.

L’efficacité antidépressive de l’agomélatine dans les épisodes dépressifs majeurs a été évaluée dans un vaste programme comportant plus de 5 800 patients.

De plus, le programme Odyssée-Val incluant 3 études cliniques de phase IV a permis de traiter près de 4 000 patients en pratique quotidienne.

Le développement de Valdoxan dans les épisodes dépressifs a permis de démontrer une efficacité antidépressive sur toutes les échelles de références, avec une amélioration de l’ensemble des symptômes clés de la dépressions.

Valdoxan à la dose de 25 mg par jour a démontré une efficicacité versus placebo et versus comparateurs. Un des avantages de Valdoxan est un effet bénéfique plus rapide sur certains symptômes dépressifs tel l’insomnie et la diminution de la vigilance diurne, précise le Pr Philip Gorwood (Paris).

Valdoxan améliore ces symptômes avec une sensation de mieux-être dès la première semaine de traitement avec deux fois plus de patients répondeurs qu’avec un comparateur dès la deuxième semaine et jusqu’au terme de l’étude à six mois et avec un bon profil de tolérance.

Du fait de son mécanisme d’action unique, l’agomélatine ne présente pas la plupart des effets secondaires rapportés avec les autres antidépresseurs. En outre, son administration en prise unique, au moment du coucher, et sa demi-vie très courte expliquent que les effets secondaires (céphalées, vertiges…) soient peu fréquents et d’intensité légère à modérée.

Valdoxan est simple d’utilisation : un comprimé à 25 mg au coucher. En l’absence d’amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 50 mg/j, c’est-à-dire deux comprimés de 25 mg en une prise unique au coucher.

D’après les communications des Pr Emmanuel Haffen (Besançon) et Philip Gorwood (Paris).