Un anticorps monoclonal prometteur contre le LDL-C

LA PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine 9) est une sérine protéase, qui se lie aux récepteurs des LDL, induisant une accélération de leur dégradation et un accroissement du LDL-cholestérol. Des formes familiales d’hypercholestérolémie ont été décrites, en relation avec des mutations gains de fonction de la PCSK9. Un anticorps monoclonal humain hautement spécifique de PCSK9 a été développé et est en cours d’investigation (Laboratoires Regeneron Pharmaceuticals et Sanofi). Cet anticorps monoclonal, REGN727, bloque l’interaction de PCSK9 avec les récepteurs LDL. Les résultats de trois études de phase 1 sont publiés. Dans deux études, du REGN727 a été donné à des volontaires sains, à doses croissantes par voie intraveineuse (40 personnes) ou par voie sous-cutanée (32) et comparé à un placebo. Ces études ont été suivies par une étude contrôlée randomisée contre placebo de doses multiples chez des adultes présentant une forme familiale hétérozygote d’hypercholestérolémie (21 sujets) et chez des personnes ayant une hypercholestérolémie non familiale (30 sujets), tous traités par ailleurs par de l’atorvastatine. L’objectif primaire d’évaluation était la tolérance de l’anticorps monoclonal et le principal critère secondaire était son effet sur le profile lipidique.

Il n’y a pas eu d’interruption de traitement chez les sujets recevant le REGN727 pour des raisons de tolérance.

Dans les trois études, le REGN727 réduit significativement le LDL-C comparativement au placebo. L’effet est significatif, chez les volontaires sains, dans les formes familiales d’hypercholestérolémie comme dans les formes non familiales. Ainsi, dans l’étude d’essai de doses multiples, le REGN727 donné à raison de 50, 100 et 150 mg, a réduit le taux de LDL respectivement de 77,5 mg/dl, 61,3 mg/dl et 53,8 mg/dl (soit -39,2 %, -53,7 % et -61 % ; p ‹ 0,001 pour toutes les comparaisons).

L’effet est également significatif chez les sujets prenant simultanément de l’atorvastatine. L’effet observé pour ces deux produits est additif et non synergique, observent les auteurs. « Le REGN727 et l’atorvastatine réduisent le LDL-c en augmentant l’activité des récepteurs LDL hépatiques ; l’atorvastatine le fait en augmentant la production des récepteurs, alors que le REGN727 réduit la dégradation des récepteurs. »

Comme on pouvait s’y attendre d’un agent qui réduit le LDL-C, le REGN727 réduit aussi significativement l’apolipoprotéine B.

Evan Stein et coll., The New England Journal of Medicine, 21 mars 2012.