Disponible depuis 2017 dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), le tofacitinib (Xeljanz) est un inhibiteur sélectif et réversible des Janus kinases (JAK 1 et JAK 3) qui bloque l’action de nombreuses cytokines pro-inflammatoires. Deux nouvelles extensions d’indications lui ont été octroyées par l’agence européenne du médicament : dans le rhumatisme psoriasique en juin 2018 et la rectocolite hémorragique en juillet 2018.
En 3e ligne après échec aux anti-TNF
L’homologation du tofacitinib, en association au méthotrexate (MTX), apporte une nouvelle option thérapeutique dans la prise en charge du rhumatisme psoriasique actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur. Cependant, la commission de transparence considère qu’en cas d’échec d’un traitement de fond conventionnel, les anti-TNF doivent être privilégiés en première intention. La place du tofacitinib se situe donc en France principalement après échec d’au moins un anti-TNF. Après négociation de son prix avec le comité économique, le tofacitinib devrait être disponible dans le rhumatisme psoriasique courant 2019, à la posologie de 5 mg deux fois par jour en administration orale.
Un bénéfice à 3 mois sur la réponse ACR20
L’AMM européenne a été accordée suite aux résultats des deux études de phase III OPAL (Oral Psoriatic Arthritis Trial), menées chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses). Les principaux critères d'évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l'inclusion.
L’essai OPAL Broaden (1) a inclus 422 patients ayant présenté une réponse inadéquate à un DMARD conventionnel mais non prétraités par anti-TNF. Les patients étaient randomisés entre deux bras tofacitinib (5 et 10 mg deux fois par jour), un bras adalimumab et deux groupes placebo, dans lesquels les patients passaient sous tofacinib au bout de 3 mois. Tous les patients recevaient également un DMARD conventionnel de façon concomitante (essentiellement du MTX). À 3 mois, les taux de réponses ACR20 et ACR50 sont significativement plus élevés dans les groupes tofacitinib que sous placebo et équivalents au groupe adalimumab (ACR20 : 50 % et 61 % sous tofacitinib vs 33 % sous placebo vs 52 % avec l’adalimumab).
L’étude OPAL Beyond (2), réalisé chez 394 patients en échec aux anti-TNF, avait un schéma d’étude équivalent à l’essai OPAL Broaden mais sans bras adalimumab. Les taux de réponses ACR20 étaient également significativement supérieurs sous tofacitinib (5 et 10 mg) par rapport au placebo (50 % et 47 % vs 24 % ; p<0,001). « Dans les deux essais, on observe aussi une différence significative, versus placebo, sur le critère de qualité de vie score HAQ-DI », ajoute le Pr Pascal Richette (hôpital Lariboisière, Paris).
Un risque infectieux
Les principaux effets indésirables sont l’apparition de dyslipidémies et d’infections, dont notamment un risque de réactivation du virus varicelle-zona. « L’important est de bien informer les patients qu’ils doivent arrêter le traitement en cas d’épisode infectieux mais l’avantage du tofacitinib est que sa demi-vie est très courte ». La question de la vaccination contre le Zona avant de débuter le tofacitinib pourrait se poser.
Associer au méthotrexate ?
Si l’AMM recommande d’associer le tofacitinib au MTX, « pour le prescripteur, la tentation est d’arrêter le MTX en raison de ses nombreux effets secondaires désagréables, d’autant plus que son efficacité est plus discutable dans le rhumatisme psoriasique que dans la PR », remarque le Pr Richette. L’utilisation du tofacitinib en monothérapie permet également de passer sur un traitement oral, plus confortable pour le patient.
Enfin, d’autres développements du tofacitinib sont en cours, notamment dans la spondylarthrite ankylosante (essai de phase III) et en dermatologie dans le lupus.
D’après la conférence de presse du laboratoire Pfizer le 29 janvier 2019.
(1) Mease P. et al., N. Engl. J. Med. 377 (2017) 1537-50
(2) Gladman D. et al., N. Engl. J. Med. 377 (2017) 1525-36
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