Une longue accumulation de preuves

L’effet de l’acide valproïque a été découvert par hasard, au début des années 1960. En 1964, sont conduits les premiers essais cliniques et, au vu de ses bénéfices par rapport aux médicaments existants, le valproate de sodium est commercialisé en 1967 comme anti-épileptique. Ses effets tératogènes (spina-bifida, mais aussi anomalies des extrémités, dysmorphie faciale…) sont identifiés dès les années 1980. Le « syndrome fœtal du valproate » est défini en 1984.

À compter des années 2000, des troubles de développement, cognitif et de comportement, sont relevés chez les enfants exposés in utero : augmentation de la fréquence de recours au soutien scolaire (Adab et al. 2001), troubles sur les fonctions exécutives (1).

Une accumulation de signaux, certes, mais les résultats des études sont discutés : effectifs faibles, biais méthodologiques. Le groupe Cochrane réalise une méta-analyse en 2004 et conclut que le valproate de sodium peut continuer à être donné en monothérapie et à faible posologie, réclamant davantage d’études.

Relation dose-effet avec le QI

Ce n’est vraiment qu’en 2009, avec l’étude NEAD qui a suivi des enfants à l’âge de 3, 4,5 et 6 ans (2-4), que des données solides montrent une augmentation du risque de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero à l’acide valproïque. Aux trois âges de suivi des enfants, les auteurs rapportent une diminution statistiquement significative du QI des enfants exposés (d’environ 10 points) par rapport à chacun des autres anti-épileptiques étudiés.

L’acide valproïque est le seul pour lequel une relation dose-effet est obtenue (néanmoins aucune dose sans effet n’a pu être identifiée) et pour lequel le QI maternel n’est plus significativement corrélé au QI de l’enfant.  

Austisme

En ce qui concerne le risque de troubles du spectre autistique, Christensen et al. ont rapporté, après 14 ans de suivi, une augmentation statistiquement significative du risque de trouble du spectre autistique, multiplié par 3, et un risque multiplié par cinq d’autisme infantile chez les enfants exposés in utero à l’acide valproïque (5). Ces résultats ont été obtenus après ajustements sur les facteurs de risque pertinents. Parmi les anti-épileptiques étudiés (carbamazépine, oxcarbazépine, lamotrigine, clonazépam) seul l’acide valproïque entraîne cette augmentation de risque.

(1) Eriksson K et al. Children exposed to valproate in utero-population based evaluation of risks and confounding factors for long-term neurocognitive development. Epilepsy Res 2005;65(3):189-200
(2) Meador KJ et al. Cognitive Function at 3 Years of Age after Fetal Exposure to Antiepileptic Drugs. The New England Journal of Medicine 2009;360(16):1597-1605
(3) Meador KJ et al. Effects of fetal antiepileptic drug exposure: outcomes at age 4.5 years. Neurology 2012;78(16):1207-14
(4) Meador KJ et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): prospective observational study. Lancet Neurology 2013;12(3):244-52
(5) Christensen J et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA 2013;309(16):1696-1703