Vers un premier traitement non dopaminergique

Le bumétanide diminue les effets moteurs dus au déficit en dopamine dans la maladie de Parkinson. Ces résultats, observés chez un modèle de souris parkinsonien, ont été publiés dans « Nature communications ».

« Ce traitement est novateur, car toutes les molécules utilisées dans la maladie de Parkinson aujourd'hui sont basées sur la dopamine, ce qui n'est pas le cas du bumétanide. À ma connaissance, il s'agit du seul traitement non dopaminergique qui bénéficie de données expérimentales aussi solides », indique au « Quotidien » le Pr Yehezkel Ben-Ari, expert des courants ioniques et de l’inhibition cérébrale, qui a codirigé l'étude avec le Pr Constance Hammond, spécialiste du striatum (Neurochlore et B&A Therapeutics, Marseille).

Les neurones cholinergiques libèrent acétylcholine et GABA

Cette équipe française a tout d'abord montré que la moitié des neurones cholinergiques du striatum - neurones ayant un rôle essentiel dans la fonction motrice - libèrent deux neurotransmetteurs : l'acétylcholine et l'acide γ-aminobutyrique (GABA). « C'est une découverte, car les données de la littérature indiquent que l'ensemble des neurones cholinergiques du striatum libèrent uniquement de l'acétylcholine », souligne le Pr Ben-Ari.

La « réponse pause » qui permet l'élaboration de la motricité dépend de l'équilibre entre les deux neurotransmetteurs, l'acétylcholine activant l'activité neuronale, le GABA l'inhibant. Le Pr Ben-Ari précise : « Lorsque vous effectuez un mouvement, les neurones cholinergiques sont inhibés : c'est la "réponse pause" ».

Or, le déficit en dopamine vient perturber cet équilibre. En cause, l'augmentation du taux de chlore intracellulaire, à l'origine de la levée de l'inhibition de GABA et de la suppression de la « réponse pause ». « La libération d'acétylcholine n'est pas modifiée, car cette réponse n'est pas sensible au chlore », relève le spécialiste.

Des bénéfices montrés chez quatre patients

Le bumétanide, un antagoniste de NKCC1 (un transporteur du chlore) déjà commercialisé en tant que diurétique, a été testé chez des souris privés de dopamine. « En diminuant le taux de chlore, le bumétanide restaure l'inhibition de GABA et atténue ainsi les désordres comportementaux de la maladie de Parkinson », résume le Pr Ben-Ari.

Le Pr Ben-Ari et le Pr Hammond avaient déjà réalisé une étude clinique pilote en 2016 en collaboration avec le Pr Philippe Damier du CHU de Nantes. Quatre patients ont reçu ce médicament en complément d'un traitement dopaminergique. Les résultats ont été publiés dans « Clinical Neuropharmacology » : une amélioration des symptômes a été observée chez tous les patients.

Sur la base des résultats prometteurs de ces deux études, un essai de phase II devrait démarrer prochainement sur un plus grand nombre de patients. À suivre donc.