Comment l’alcool induit une pancréatite aiguë

LES CELLULES de l’acinus pancréatique sont potentiellement dangereuses en raison de la présence de zymogènes, des enzymes digestives qui, si elles sont activées, en trypsine en particulier, à l’intérieur de la cellule, provoque une auto-digestion de cette dernière, étant ainsi à l’origine de la pancréatite. La sécrétion exocytotique de zymogène est contrôlée par des pics de petites quantités de calcium libérées au niveau du pôle apical de l’acinus. Par contre, un relargage prolongé de calcium cytosolique provoque l’activation de la trypsine à l’intérieur de la cellule et transforme les grains condensés de zymogène en vacuoles d’apparence vide. C’est dans ces dernières que se produit l’activation de la trypsine.

Les chercheurs ont essayé de déterminer l’origine précise du relargage de calcium intracellulaire qui induit cette chaîne de réactions. Bien que la source principale de calcium soit représentée par le réticulum endoplasmique (RE), l’ion peut aussi provenir des secteurs dits « acides » de l’acinus. C’est sur ce pool de calcium que leurs travaux ont porté.

Ils observent d’abord, sur des cellules d’acinus pancréatiques de souris, que la libération de calcium est influencée, dans le RE comme au pôle apical, acide, de l’acinus, par les concentrations d’ester éthylique d’acide palmitoléique (POAEE), mais que l’activation de la trypsine induite par cet acide gras dépend, de manière prédominante, du pool de calcium libéré dans le secteur acide de l’acinus. Ils montrent ensuite que le relargage de calcium à ce niveau est sous la dépendance de l’inositol 1,4,5-triphosphate (IP3Rs) de types 2 et 3 car le blocage de ces récepteurs se traduit par une inhibition plus importante de l’activation de la trypsine. En effet, les anticorps dirigés contre les types 2 et 3 d’IP3Rs, mais non ceux contre l’IP3Rs de type 1, réduisent fortement la libération de calcium au pôle apical de l’acinus contrôlée par le POAEE. L’inhibition par les anticorps contre le type 3 de récepteur IP3Rs était la plus significative (p < 0,02).

L’activation des granules de zymogène.

Ces travaux chez la souris suggèrent donc que l’activation des granules de zymogène (soit la forme de stockage de la trypsine à l’état inactif), à l’intérieur de la cellule pancréatique, qui est à l’origine de la pancréatite aiguë, dépend majoritairement de la libération de calcium médiée par les récepteurs IP3Rs de type 2 et 3 au niveau du pôle apical de l’acinus pancréatique, plutôt que du relargage de calcium à l’étage du réticulum endoplasmique.

Il a été observé que la consommation de café (de caféine) a un certain effet protecteur contre la pancréatite alcoolique. Cette action pourrait s’expliquer par l’inhibition des récepteurs IP3Rs. La caféine a malheureusement aussi des effets délétères au niveau cardiaque. Il n’en reste pas moins qu’il est possible d’envisager une action thérapeutique dans la pancréatite alcoolique reposant sur une inhibition spécifique des types 2 et 3 de ces récepteurs de membrane.

(1) JV Gerasimenko, G Lur, MW Sherwood, E Ebisui, AV Tepikin, K Mikoshiba, OV Gerasimenko, OH Petersen. Pancreatic protease activation by alcohol metabolite depends on Ca2+ release via acid store IP3 receptors. Proc Natl Acad Sci USA (2009) Publié en ligne