La composition du microbiote affecte le succès des immunothérapies

Certaines souches de bactéries intestinales améliorent le taux de réponse à l’immunothérapie de patients traités pour mélanome métastatique. C’est ce que montre une étude parue dans « Science ».

Cette étude part de l’observation que malgré l’apport considérable de l’immunothérapie, seulement 35 % des patients atteints de mélanome en retirent des bénéfices. Parmi les variables pouvant expliquer l’hétérogénéité de la réponse au traitement se trouve la composition du microbiote. En effet, la même équipe de chercheurs du centre médical de l’Université de Chicago avait mené sur des souris une étude préclinique, elle aussi parue dans « Science », en 2015, qui montrait que la composition du microbiote influençait l’efficacité des immunothérapies. En novembre 2017, deux études dont une française (équipe du Pr Zitvogel à Villejuif), publiées dans « Science » avaient aussi montré le rôle de l'antibiothérapie et celui des bactéries intestinales.

Bactéries bénéfiques et non-bénéfiques

Cette nouvelle étude, menée chez 42 patients, a consisté à recueillir des échantillons fécaux de chaque patient avant le traitement par immunothérapie. Puis, 38 d’entre eux ont reçu des anti-PD1, des inhibiteurs de checkpoint (nivolumab ou pembrolizumab). Et 4 autres patients ont reçu un anti-CTLA4 (ipilimumab). Les chercheurs ont observé que certaines espèces bactériennes (dont Bifidobactérium longum, Collinsella aerofaciens, et Enterococcus facium) étaient davantage présentes chez les 16 patients répondeurs, et que d’autres l’étaient davantage chez les 26 patients non répondeurs. La présence de ces bactéries « bénéfiques » semble améliorer l’infiltration des lymphocytes T dans le microenvironnement tumoral et améliorer leur capacité à tuer les cellules tumorales, menant à une baisse de la taille tumorale.

Greffe fécale chez des souris

Les chercheurs ont ensuite utilisé des échantillons fécaux de 3 patients répondeurs et de 3 patients non-répondeurs et les ont greffés chez des souris auxquelles ils ont ensuite implanté des cellules tumorales de mélanome. Deux tiers des souris ayant reçu des bactéries des répondeurs ont présenté des tumeurs à croissance lente, tandis que deux tiers de celles ayant reçu des bactéries des non-répondeurs ont présenté des tumeurs à croissance rapide. Et les anti-PD1 utilisés chez ces souris n’ont montré une efficacité que chez celles qui avaient reçu des bactéries des patients répondeurs.

« Ces résultats nous entraînent dans deux directions : d’abord, nous devons commencer à tester les probiotiques comme moyen d’améliorer l’immunothérapie, ce que nous espérons faire en 2018 dans un essai clinique avec des bifidobactéries », indique Thomas Gajewski, professeur en immunothérapie du cancer à l’université de Chicago et auteur principal. La seconde direction consiste à préciser la liste des bactéries bénéfiques et non-bénéfiques et à identifier les mécanismes d’influence du microbiote sur la réponse immunitaire au cancer.