L'ANSM alerte sur des effets secondaires graves du 5-FU en cancérologie

Dans un point d'information publié sur son site, l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) alerte sur la survenue d'effets indésirables graves liés à un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) lors du traitement par fluoropyrimidines (5-fluorouracile et capécitabine).

Ces médicaments sont « parmi les plus utilisés dans le traitement de nombreux cancers », prévient l'agence. Les effets indésirables graves rapportés, parfois d'évolution fatale, sont liés à une surexposition au médicament dont le métabolisme et la dégradation dans l'organisme dépendent de l'enzyme DPD. Les patients présentant un déficit enzymatique en DPD partiel ou total, ont un risque accru de toxicité aiguë, précoce et grave. On estime le pourcentage de ces patients entre 3 et 10 % dans la population générale (entre 0,1 et 0,5 % au sein de la population caucasienne).

1 500 cas graves dont 133 décès

Selon l'ANSM, « entre 2005 et 2015, 1 505 cas d'effets indésirables graves ont été déclarés dans la base nationale de pharmacovigilance ». Ces cas ont abouti à 133 décès soit 8,83 % des cas déclarés. Parmi les patients présentant ces cas graves, 22 souffraient d'un déficit en DPD identifié (1,5 %). Tous les patients décédés ne présentaient pas un déficit en DPD, mais seulement 8 d'entre eux (soit 6 % des décès). « Une toxicité grave peut également survenir et malheureusement aboutir à un décès, même pour un patient avec une activité enzymatique normale », rappelle l'ANSM.

Se pose toutefois la question du dépistage des déficits en DPD avant l'initiation d'un traitement par 5-FU ou capécitabine. Les modalités de ce dépistage « font l'objet de discussions sur le plan national et européen », précise l'agence qui annonce une fin des discussions courant 2018. L'objectif est d'harmoniser les informations mentionnées dans les RCP des AMM de ces médicaments.

Dans l'attente d'un consensus européen, l'ANSM indique aux professionnels de santé que différents tests de génotypage et de phénotypage de l’enzyme DPD, mis à leur disposition, permettent de réduire la survenue de ces toxicités aiguës. Le coût de ces tests est pris en charge par les établissements de santé dans le cadre de leur inscription sur la liste des actes complémentaires. « Cependant, la performance de ces tests à diminuer le risque de toxicité précoce aux fluoropyrimidines chez les patients présentant un déficit en DPD reste à confirmer », prévient l'ANSM.

Des recommandations actualisées en février 2018

Des recommandations du Groupe de pharmacologie clinique oncologique (GPCO) (UNICANCER et le Réseau national de pharmacogénétique hospitalière) viennent d'être actualisées en février 2018 et doivent bientôt être publiées. Élaborées à partir des données issues de la littérature, « ces recommandations soulignent l'intérêt d'un dépistage systématique du déficit en DPD qui vise à réduire les toxicités sévères et les toxicités létales liées à ces traitements, et à améliorer la qualité de vie des patients ».

Sont attendus aussi en 2018, les résultats de l'étude FU-SAFE réalisée par l'Institut national du cancer (INCa) et la Direction générale de l'offre de soins (DGOS), dans le cadre du PHRC Cancer. Lancé en 2014, le projet FU-SAFE vise à établir une synthèse exhaustive des données publiées concernant le bénéfice/risque des différentes approches disponibles de dépistage du déficit en DPD (génotypage, phénotypage, approche combinée). Un groupe de travail sera ensuite chargé à l'INCa de préciser les performances de ces différentes modalités de dépistage afin de définir les conditions de généralisation sur l'ensemble du territoire national.