DE NOTRE CORRESPONDANT
LE RÉCEPTEUR PPAR gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma) régule l’expression génique de plusieurs voies métaboliques, en particulier dans les adipocytes. Les médicaments de la classe des thiazolidinediones (TZD) tirent leurs propriétés antidiabétiques d’une puissante activation de ce récepteur. On a toutefois mis en évidence, récemment, que les TZD ont des effets secondaires (prise de poids, en particulier) qui peuvent en limiter l’emploi. Les auteurs ont donc voulu savoir si des modulateurs sélectifs du PPARγ (SPPARγ-Ms) pouvaient représenter une alternative.
Baisse de la résistance à l’insuline.
Pour cela ils ont screené en spectroscopie de masse quelque 8 000 molécules dérivées de substances comestibles. Parmi 90 ligands potentiels du récepteur PPAR gamma, la famille des amorfrutines, isolées à partir de Glycyrrhiza fœtida (une racine de type réglisse) et d’Amorpha fruticosa (faux indigo du désert), s’est distinguée par des propriétés agonistes remarquables. Leurs constantes d’affinité de liaison au PPAR gamma (236 à 354 nM) sont ainsi deux fois celles du pioglitazone (un activateur synthétique du PPAR gamma). Par ailleurs elles ont un facteur de sélectivité pour le PPAR gamma de 20 à 200.
L’équipe de Sascha Sauer a alors testé ces molécules naturelles dans un modèle murin de diabète de type 2, les souris DIO (high-fat diet-induced obesity). Après douze semaines d’alimentation riche en graisses, les rongeurs étaient traités, pendant vingt-trois jours, par 100 mg/kg/j d’amorfrutine 1. Les chercheurs constatent tout d’abord l’absence de toxicité hépatique (évaluée par les taux plasmatiques de transaminase alanine). Ensuite cette molécule objective une réduction de la résistance à l’insuline comparable à la rosiglitazone (une TZD). L’amorfrutine 1 augmente aussi, de façon considérable, la tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline lors des tests OGTT (test de tolérance au glucose oral) et IPIST (test de sensibilité à l’insuline intrapéritonéale).
Tout comme le rosiglitazone, l’amorfrutine 1 augmente la consommation d’aliments mais elle se distingue du produit synthétique en réduisant la prise pondérale de 10 % par comparaison avec les souris contrôles. Cette action surprenante (déjà observée, toutefois avec un agoniste pan-PPAR, le bézafibrate) pourrait s’expliquer par les propriétés d’agoniste partiel (donc sélectif) des amorfrutines : elles pourraient s’opposer, au niveau des récepteurs PPAR gamma neuronaux, aux agonistes endogènes « diet-derived ».
In vitro, l’amorfrutine 1 bloque la phosphorylation du PPAR gamma dans le tissu adipeux viscéral des souris DIO, en corrélation avec l’amélioration de la sensibilité à l’insuline.
Réduction du gain pondéral
Dans une autre série d’expériences, des souris C57BL/6 ont reçu, pendant quinze semaines, une alimentation soit allégée (LFD) soit riche en graisses (HFD), dans ce dernier cas avec ou sans rosiglitazone ou amorfrutine 1 à faibles doses (37 mg/kg/j) et donnée dès le début de l’alimentation riche. L’agoniste naturel réduit le gain pondéral de 22 % chez les souris HFD sans modifier la prise alimentaire. Par ailleurs, à l’inverse du dérivé synthétique, l’amorfrutine 1 réduit d’environ 50 % l’accumulation de triglycérides (TG) dans le foie induite par le régime HFD. Cette action pourrait s’expliquer par la surexpression du Tbl1 (transducin beta-like 1), un cofacteur transcriptionnel du PPAR alpha dont la sous-expression semble liée au stockage hépatique des TG.
La découverte de modulateurs naturels du récepteur nucléaire PPARγ dépourvus, grâce à leur action sélective, des inconvénients de leurs équivalents synthétiques ouvre la voie à l’entrée des dérivés de légumineuses dans le traitement du diabète de type 2. Les propriétés hépato-protectrices de l’amorfrutine 1, conjointes à une action antidiabétique comparable aux thiazolidinédiones, pourrait aussi rendre une approbation des agonistes du PPAR gamma plus aisée.
Sauer S et coll. Amorfrutins are potent antidiabetic dietary natural products. Proc Natl Acad Sci USA (2012) Publié en ligne.
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