Double agoniste du GLP1 et du GIP, le tirzepatide a, chez les diabétiques de type 2 (DT2), des effets sur l’abaissement des glycémies et la perte de poids supérieurs à ceux des agonistes du GLP1 hebdomadaire les plus puissants (essais Surpass). Mesurer les effets de cette molécule sur le poids chez des sujets avec obésité mais sans DT2 était crucial, quand on sait la prévalence croissante de l’obésité dans le monde, en particulier en Occident. C’est l’objet de l’essai Surmount-1 (1).
Il a porté, durant 72 semaines, sur 2 379 personnes dont l’IMC était supérieur à 30 kg/m2, ou à 27 kg/m2 mais avec au moins une complication liée à l’excès de poids (excepté le diabète). La randomisation a porté sur quatre groupes : placebo, 5, 10 ou 15 mg de tirzépatide par semaine, dont 20 semaines d’escalade des posologies.
Il y avait au départ 67 % de femmes, avec une HbA1c moyenne de 5,6 %, un poids corporel moyen de 104,8 kg, pour un IMC moyen de 38,0 kg/m2. 94,5 % des participants avaient un IMC à ≥ 30 kg/m2.
À la semaine 72, le pourcentage moyen de changement de poids fut de − 15 % sous 5 mg/semaine de tirzépatide, − 19,5 % sous 10 mg, et − 20,9 % sous 15 mg, vs. − 3,1 % sous placebo (p < 0,001 pour toutes comparaisons vs placebo).
Plus de la moitié des patients perdent plus de 20 % de leur poids
Les pourcentages de participants ayant subi une perte de poids de 5 % ou plus étaient respectivement de 85, 89 et 91 % sous 5, 10 et 15 mg de tirzepatide, vs. 35 % avec le placebo. De plus 50 et 57 % des participants des groupes 10 mg et 15 mg ont présenté une réduction du poids corporel de 20 %, vs. 3 % dans le groupe placebo (p < 0,001).
Des améliorations de tous les paramètres cardiométaboliques préspécifiés ont été observées sous tirzépatide.
Les événements indésirables (EI) les plus fréquents avec le tirzepatide étaient gastro-intestinaux, la plupart étaient d’intensité légère à modérée, principalement lors de l’augmentation des doses. Les EI ont entraîné l’arrêt du traitement chez respectivement 4,3, 7,1, 6,2 et 2,6 % pour tirzepatide de 5 mg, 10 mg et 15 mg ou le placebo. 90 % des sujets recevant le tirzepatide ont terminé ce long essai.
Un outil supplémentaire
Ces résultats sont réellement impressionnants, puisque la perte de poids est d’une vingtaine de kilos au moins, à 10 et 15 mg/semaine de tirzepatide, ce qui représente 95 % ou plus des objectifs fixés par le protocole. C’est surtout un résultat clinique significatif, pour la toute première fois pour une molécule ciblant la perte de poids chez des sujets obèses.
Certes, la prévalence catastrophique de l’obésité aux États-Unis et dans d’autres pays (650 millions d’adultes dans le monde) ne peut trouver pour seule réponse de telles approches pharmacologiques, ou le recours à la chirurgie bariatrique. Mais cette voie de traitement semble la première à offrir une perspective réaliste dans ce domaine. Il sera intéressant de connaître les effets à plus long terme encore, et de voir si ce traitement peut être interrompu sans reprise de poids excessive, ou s’il doit être poursuivi à vie, ce qui questionne tout un chacun bien sûr.
Professeur Émérite, Université Grenoble-Alpes
(1) Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):205-216. doi : 10.1056/NEJMoa2206038
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