GLP1 vs. rétine : la FDA n'a pas tranché

Les agonistes du récepteur du GLP1 (arGLP1) sont entrés dans la pharmacopée du diabète de type 2 (DT2) depuis 2005 et occupent une place grandissante dans la thérapeutique de cette forme de diabète. Certains ont depuis montré des bénéfices cardiovasculaires par rapport aux antidiabétiques antérieurement sur le marché.

Cependant dans une étude menée avec le semaglutide (non encore sur le marché français), l'essai Sustain 6, il a été enregistré un accroissement des évènements rétiniens dans le groupe traité par cet arGLP1 vs groupe placebo. Des résultats allant dans le même sens avaient été enregistrés avec le liraglutide mais pas avec l'exenatide ; ces études de faible portée n'étaient pas conçues à cette intention.

En 2018, aux États-Unis, une étude plus importante n'a trouvé aucun surrisque de rétinopathie chez des diabétiques DT2 traités par arGLP1. Mais, une fois encore, cette étude n'avait pas été jugée suffisante pour nous éclairer puisqu'elle concernait des diabétiques âgés. Les mêmes auteurs ont ainsi décidé de travailler sur les grandes données de la base FDA pour tenter de clarifier cette question (1).

Une analyse sans le semaglutide

Les quatre arGLP1 étudiés sont l'exenatide, le liraglutide, l'albiglutide et le dulaglutide entre 2005 (entrée de l'exenatide sur le marché) et septembre 2017. Les évènements recherchés correspondent aux termes de la base : rétinopathie diabétique (RD), œdème maculaire, rétinopathie proliférante, hémorragie rétinienne, hémorragie du vitré et cécité.

Les arGLP1 ont été comparés à cinq groupes de traitements antidiabétiques : ensemble des autres traitements antidiabétiques incluant l'insuline ; cet ensemble sauf l'insuline ; 2 classes non distinguées entre elles : les glitazones et les iSGLT2 ; les iSGLT2 seuls ; et enfin tous les autres traitements réunis. La base de données comprenait 389 patients dont 197 nouveaux cas de RD et le calcul de la relation avec chaque thérapeutique a été réalisé.

Résultat, il n'a pas été relevé de signal en faveur d'un effet délétère propre de la classe des arGLP1, du moins pour ceux étudiés. Ceci vient confirmer les données rassurantes des essais Exscel avec l'exenatide et Leader avec le liraglutide.

Malheureusement cette étude n'a pas porté sur les patients sous semaglutide qui est l'arGLP1-AR à partir duquel l'alerte avait été lancée (Sustain 6), car il n'était pas encore sur le marché durant la période de ce travail.

L’hypothèse qui demeure pour expliquer cet effet délétère dans SUSTAIN 6 est la baisse très rapide et très marquée des niveaux glycémiques (HbA1c) dans le bras traité par le semaglutide, phénomène bien connu et décrit déjà dans la grande étude DCCT chez des diabétiques de type 1 il y a plus de 30 ans.

Professeur émérite, université Grenoble-Alpes (Grenoble)
(1) Tiansheng Wang et al. Assessing the Association Between GLP-1 Receptor Agonist Use and Diabetic Retinopathy Through the FDA Adverse Event Reporting System. Diabetes Care 2019 Feb;42(2): e21-e23. doi.org/10.2337/dc18-1893