L'effet diurétique peut-il tout expliquer ?

L'étude EMPA-REG OUTCOME a montré une réduction de 38 % du risque de mortalité cardiovasculaire sous empagliflozine versus placebo, chez des diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire. La divergence précoce des courbes de survie a fait suggérer que les résultats étaient en grande partie liés à l'effet diurétique osmotique secondaire à l'inhibition du transporteur SGLT2 au niveau tubulaire proximal.

Le Pr André Scheen (faculté de médecine de l'université de Liège, Belgique) a fait une revue de la littérature portant sur le niveau de preuves des bénéfices cardiovasculaire des diurétiques dans le diabète de type 2.

Il a été considéré que la diurèse osmotique induite par un inhibiteur de SGLT2 (iSGLT2) est équivalente à celle causée par un diurétique de l'anse (avec en moyenne une miction supplémentaire quotidienne d'environ 300 ml). Il est ainsi observé, sous iSGLT2, une réduction du volume plasmatique qui s'accompagne d'une augmentation de l'hématocrite, qui est maintenue après 12 semaines de traitement. Cette élévation de l'hématocrite ne s'observe pas après 3 mois de traitement par un diurétique thiazidique.

Il existe d’autres différences entre un iSGLT2 et un diurétique thiazidique : une diminution de la concentration plasmatique de l'acide urique est notée sous iSGLT2, alors que l'acide urique s'élève sous thiazidique et l'iSGLT n'entraîne pas de modifications de la kaliémie, à la différence du thiazidique.

Dans l'essai EMPA-REG, il a été noté une augmentation de 4 à 5 % de l'hématocrite jusqu'à la fin de l'étude, ce qui suggère une diminution du volume plasmatique sous empagliflozine, prolongée pendant toute la durée de l'essai.

Seulement 10 % de réduction de la mortalité totale

En population générale, les métaanalyses regroupant les études avec des diurétiques montrent une réduction de seulement 10 % de la mortalité totale mais une diminution plus importante, de 49 %, du risque d'insuffisance cardiaque.  Les données spécifiques au DT2 sont beaucoup plus rares : une seule métaanalyse regroupe les résultats de 4 essais (avec thiazidique/chlortalidone vs placebo). Ces patients DT2 avaient à l'inclusion une HTA marquée. La réduction de la mortalité totale n'était alors que de 5 %, et non significative. Il faut noter qu'il n'existe aucun essai ayant testé le furosémide chez des diabétiques de type 2.

Et dans l'étude SHEP, qui a testé un diurétique thiazidique, la séparation des courbes de survie n'est apparue qu'après trois ans et non précocement comme dans l'essai EMPA-REG.

Cependant, dans EMPA-REG, la présence d'une insuffisance cardiaque à l'entrée ne modifie pas le bénéfice apporté par l'empagliflozine, ce qui est en faveur d'un effet en partie indépendant de l'action diurétique. De même, le fait que l'empagliflozine réduit la mortalité chez les patients qui étaient déjà traités par un diurétique à l'inclusion suggère que l'effet diurétique de l'iSGLT2 n'est pas prépondérant dans les bénéfices observés.

Service d'endocrinologie diabétologie et nutrition, CHU Rennes