Les papiers à ne pas manquer en novembre 2023

- Ratio pro-insuline/peptide C identifie les sujets à risque de développer un diabète de type 1 et les meilleurs répondeurs au teplizumab (1)

Il manque des biomarqueurs de précision exploitables pour identifier les répondeurs à l’immunothérapie dans le diabète de type 1 (DT1). Les auteurs ont émis l’hypothèse que les ratios proinsuline/peptide C (PI/C), une mesure du stress des cellules bêta, pourraient fournir un aperçu de la progression du diabète de type 1 et les réponses à l’immunothérapie.

Dans cette analyse post-hoc, les niveaux de proinsuline et de peptide C ont été déterminés dans des échantillons de sérum de base provenant de 63 participants atteints de DT1 de stade 2 dans l’étude longitudinale TrialNet teplizumab prevention study (n = 41 dans le bras teplizumab ; n = 22 dans le bras placebo). De plus, les données démographiques, sur le peptide C, le glucose et la proinsuline précédemment testées ont été utilisées.

Le rapport entre la proinsuline intacte (non transformée) et le peptide C a été analysé et les relations avec la progression vers le diabète de stade 3 étudiée.

Un PI/C de base élevé était fortement associé à une progression plus rapide du diabète, tant dans le groupe placebo que dans le groupe teplizumab, mais celui-ci a annulé l’impact du ratio PI/C élevé avant traitement, vers la progression du DT1.

Au total, un PI/C élevé avant le traitement a identifié des individus atteints de diabète de type 1 de stade 2, qui présentaient une progression rapide vers le stade 3. Ces données suggèrent que des marqueurs, dont le rapport PI/C, pourraient servir à identifier les candidats optimaux ou le moment opportun pour modifier la maladie du diabète de type 1 par des thérapies.

Pour rappel, le teplizumab (qui a un effet sur les cellules T, mais quid sur cellules ß ?) a obtenu une AMM aux États-Unis, du fait de son effet de ralentissement de cette évolution vers le DT1. Il s’avère donc que les sujets stade 3 à haut risque DT1 ont un ratio PI/C élevé avant tout traitement, et sont ainsi des candidats mieux ciblés pour bénéficier du teplizumab puisqu’ils répondent (en retardant le DT1 et réduisant la perte de peptide C) mieux à cette thérapeutique, sans changer pour autant ce ratio.

Ces données suggèrent que des marqueurs, dont le rapport PI/C, pourraient servir à identifier les candidats optimaux ou le moment opportun pour modifier la maladie du diabète de type 1 par des thérapies.

- Glargine U300 vs Degludec match nul chez les DT2 primo-insulinés avec maladie rénale (2)

Les avantages respectifs et comparés des insulines basales de seconde génération sont très discutés. Cette étude de vraie vie ne relève pas de différence en matière de réduction de l’HbA1c, d’hospitalisation pour hypoglycémie ou de mortalité toutes causes entre la glargine-300 et la degludec-100, chez des primo-utilisateurs de basale avec DT2 et insuffisance rénale chronique de modérée à terminale.

Dans le détail, 6 519 personnes (44 % de femmes) dont 3 747 ont été exposées au deg-100 et 2 772 à la gla-300. La durée moyenne (ET) du diabète de type 2 était comparable et la durée médiane de l’insuffisance rénale chronique (de 2,3 [1,3 ; 3,9] ans contre 2,8 [1,6 ; 4,6] ans) était significativement différente. La durée médiane de suivi (IQR) était similaire entre les groupes : 1,0 [0,5-1,6] an pour gla-300 et 1,0 (0,3-1,5) an pour deg-100. Dans les deux groupes, les taux moyens d’HbA1c ont été réduits de 13 à 14 mmol/mol (1,2 à 1,3 %) entre le début et la fin du suivi, la réduction la plus importante (de 8 à 9 mmol/mol [0,7 à 0,8 %]) étant survenue durant la première année. Il n’y avait pas de différence significative dans la réduction de l’HbA1c entre deg-100 et gla-300. De même, pour le taux d’hospitalisation pour hypoglycémie et pour le taux de mortalité toutes causes confondues étaient similaires entre les deux groupes.

Malgré des différences de longueur d’action et des études de phase 3 RCT qui retiennent pour certaines des différences, en termes d’hypos et d’HbA1c, dans cette population vulnérable de DT2 avec IRC, les deux options de traitement sont donc tout aussi efficaces et sûres.

- Les arGLP1 réduiraient le risque de cancers de la prostate chez des sujets avec DT2 (3)

Parmi 14 206 initiateurs d’un arGLP1, et 21 756 initiateurs d’insuline basale, 697 patients ont été diagnostiqués d’un cancer de la prostate durant le suivi moyen d’environ cinq ans à compter du début de ces médicaments. En comparaison avec l’utilisation d’insuline basale, l’utilisation d’un arGLP1 était associée à un HR ajusté de 0,91 (IC à 95 % [0,73, 1,14]) dans l’analyse « ITT » et de 0,80 (IC à 95 % [0,64, 1,01]) dans l’analyse « per protocole ».

Des associations inverses plus fortes ont été observées chez les hommes plus âgés (≥ 70 ans) (HR « ITT » = 0,56 ; IC à 95 % [0,38, 0,82] ; HR « par protocole » = 0,47 ; IC à 95 % [0,30, 0,74]) et chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (HR « ITT » = 0,75 ; IC à 95 % [0,53, 1,06] ; HR « par protocole » 0,60 ; IC à 95 % [0,39, 0,91]).

L’utilisation d’un arGLP1 était donc inversement associée au risque de cancer de la prostate, par rapport à l’utilisation de l’insuline basale dans l’analyse « per-protocole ». Les hommes plus âgés et les patients atteints de maladies cardiovasculaires présentaient des associations inverses plus fortes dans les analyses « ITT » et « par protocole ». Ces résultats pourraient indiquer que l’utilisation d’un arGLP1 pourrait avoir un effet protecteur contre le cancer de la prostate.

Professeur Émérite, Univsersité Grenoble-Alpes

(1) Sims EK, Geyer SM, Long SA, Herold KC. High proinsulin:C-peptide ratio identifies individuals with stage 2 type 1 diabetes at high risk for progression to clinical diagnosis and responses to teplizumab treatment. Diabetologia. 2023 Dec;66(12):2283-2291

(2) Kosjerina V, Carstensen B, Amadid H, Vistisen D. Glycaemic control, risk of hypoglycaemia and all-cause mortality in new users of second-generation basal insulin with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a nationwide register- based cohort study. Diabetologia. 2023 Oct;66(10):1908-1913

(3) Skriver C, Friis S, Knudsen LB, Catarig AM, Clark AJ, Dehlendorff C, M rch LS. Potential preventive properties of GLP-1 receptor agonists against prostate cancer: a nationwide cohort study. Diabetologia. 2023 Nov;66(11):2007-2016