TECOS est un essai thérapeutique contrôlé, multicentrique, international conduit en double aveugle contre placebo. Les principaux critères d’inclusion étaient un âge d’au moins 50 ans, un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire (CV).
Cet essai a évalué une hypothèse de non-infériorité du traitement (la sitagliptine à 100 mg/j) par rapport au placebo en termes d’incidence des décès CV, infarctus du myocarde (IDM) non fatals, accidents vasculaires cérébraux (AVC) non fatals et hospitalisations pour angor instable avec une marge de non-infériorité fixée à 1,30.
Méta-analyse TECOS-SAVOR-EXAMINE
Les résultats présentés à l’ESC concernaient, d’une part, une analyse d’un critère secondaire (les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et leurs complications) et d’autre part, un sous-groupe de patients avec antécédent d’insuffisance cardiaque. L’étude a inclus 14 671 patients et sa durée médiane a été de 3 ans. Elle a démontré que la sitagliptine n’est pas inférieure au placebo (1 390 événements du critère primaire ; HR : 0,98 ; IC 95 % : 0,88–1,09 ; p ‹ 0,001 pour la non-infériorité).
Lors de la publication des résultats principaux, il avait déjà été fait mention, en considérant l’ensemble de la population de l’essai, que, sous sitagliptine, il n’y avait pas d’augmentation du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport au placebo (HR : 1,00 ; IC 95 % : 0,84-1,20 ; p = 0,95).
Chez les 2 643 patients ayant une insuffisance cardiaque à l’inclusion, il n’y a pas eu de différence dans les principaux événements évalués sous sitagliptine et sous placebo, notamment les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (p = 0,86), les décès CV (p = 0,46) et les décès toutes causes (p = 0,46).
Une méta-analyse présentée à l’ESC regroupant les résultats de l’étude TECOS avec ceux des études SAVOR et EXAMINE, qui avaient elles aussi évalué des inhibiteurs des dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) contre placebo, a montré qu’il n’y a pas d’augmentation significative du risque d’insuffisance cardiaque avec cette classe thérapeutique (HR : 1,14 ; IC 95 % : 0,97-1,34 ; p = 0,102).
Commentaires du Dr François Diévart
Un problème de molécule plus que de cible glycémqiue
La première étude aboutie de non-infériorité des nouveaux hypoglycémiants par rapport au placebo, l’étude SAVOR, a montré que la molécule évaluée augmente le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et a tendance à augmenter la mortalité non cardiovasculaire. Il en a résulté, des mises en garde sur l’utilisation de la molécule aux États-Unis et, dans les études en cours, une analyse de la survenue des insuffisances cardiaques et des événements se produisant chez les patients ayant une insuffisance cardiaque. Ceci explique la présentation spécifique d’un critère secondaire et d’un sous-groupe de l’étude TECOS faite à l’ESC.
Doit-on en conclure que les données sont rassurantes ? Oui, si l’on considère le résultat tel que présenté, un hazard ratio à 1 et une valeur de p indiquant la non significativité. Mais si l’on considère l’intervalle de confiance, le résultat n’exclut pas une possibilité de diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 16 %, ce qui est rassurant, mais aussi, ce qui l’est moins, une possibilité d’augmentation du risque d’insuffisance cardiaque de 20 %.
Ce résultat et ce type d’études suscitent également des remarques sur la méthodologie. La comparaison n’est pas stricto sensu contre placebo, puisqu’il y a une cible glycémique fixée pour tous les patients. Ainsi, dans le groupe contrôle, les traitements associés au placebo peuvent être différents au cours de l’étude de ceux associés à la sitagliptine dans le groupe évalué : l’effet constaté résulte-t-il d’une évaluation contre placebo, ou d’une évaluation contre d’autres traitements dont on ne connaît pas toujours l’effet clinique ?
Enfin, il a été avancé que de telles études ne permettent pas de mettre en évidence un éventuel bénéfice CV des molécules évaluées : le suivi est trop court, la différence de glycémie entre les groupes et trop faible et les patients sont en prévention CV secondaire. Or, il a été postulé que le bénéfice du traitement du diabète ne serait constaté que de façon très tardive (hypothèse de la mémoire glycémique) et chez les patients pris en charge suffisamment tôt au cours de la maladie. Toutes ces explications se sont écroulées quelques jours après l’ESC, lorsqu’ont été présentés les résultats de l’étude EMPA-REG, évaluant l’empagliflozine et ayant montré qu’en 3 ans, ce traitement, avec une diminution modique de la glycémie, permet de réduire la mortalité totale, la mortalité CV et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez des diabétiques de type 2 ayant une maladie CV. Le traitement du diabète semble donc plus être un problème de type de molécule à utiliser qu’un problème de glycémie ou d’HbA1c à atteindre.
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