Qui connaît vraiment la dose idéale de metformine ?

Hormis quelques rares prises de position récentes fort disruptives (ESC 2019), la metformine demeure largement recommandée comme la première ligne de traitement antidiabétique chez les patients porteurs d’un diabète de type 2 (DT2). Molécule vieille de plus de 60 ans, elle est peu coûteuse, n’entraîne pas à elle seule d’hypoglycémies, a des effets bénéfiques discutés sur le poids corporel. Ses effets indésirables digestifs et autres existent, soit de façon absolue (10 % d’intolérance absolue), soit en partie liées à la dose et à la titration.

À 2 550 mg/j, en monothérapie, la metformine peut abaisser jusqu’à 2 % l’HbA1c, selon le niveau de départ. Les fortes doses (≥ 2 000 mg/j) sont source de troubles digestifs ; certains médecins optent pour de faibles doses. La dose la plus logique semble être de 2000 mg/j en 2 prises. Mais aucun essai n’avait vraiment étudié l’intérêt d’une optimisation de la dose jusqu’à 2000 mg/j.

L’étude Grade, entreprise en 2013 chez 6 850 DT2, avait pour objet de déterminer les effets de l’ajout, à une dose optimisée de metformine, de l’un des quatre antidiabétiques (degludec, sitagliptine, glimépiride, liraglutide). Une publication concernant spécifiquement la période de run-in (pré-inclusion) s’intéresse uniquement à l’optimisation de la dose de metformine (1).

Une optimisation à la hausse ou à la baisse sur 6 à 14 semaines

Les patients ont un DT2 depuis moins de dix ans, une HbA1c ≥ 6,8 % et sont sous metformine ≥ 500 mg/j depuis au moins huit semaines. La dose de metformine a été ajustée durant cette période de run-in, à la baisse ou à la hausse pour atteindre 2 000 mg/jour (ou la dose tolérée) durant 6 à 14 semaines. Le critère principal était la baisse du taux d’HbA1c mais l’évolution pondérale a été aussi mesurée à la fin de la période de run-in.

Par rapport à la valeur à l’inclusion, durant cette période les HbA1c (moyenne ± écart type) ont diminué de 0,65 ± 0,02 % quand la dose de metformine a été augmentée de 1 000 mg/jour ou plus. L’HbA1c a diminué de 0,48 ± 0,02 % lorsque la dose de metformine est restée inchangée, et a diminué de 0,23 ± 0,07 % lorsque la dose de metformine a été diminuée.

Plus l’HbA1c était élevée à l’inclusion, et plus celle-ci était améliorée à la fin de la période de run-in. La perte de poids ajustée sur la durée de la période de run-in était, en moyenne, de 0,91 ± 0,05 kg lorsque la dose de metformine était augmentée de 1 000 mg/jour ou plus. Ainsi, l’ajustement de la dose de metformine à 2000 mg/jour ou à la dose maximale tolérée modifie favorablement l’HbA1c et le poids des patients DT2 dont l’HbA1c est ≥ 6,8 %.

(1) Sivitz WI, Phillips LS, Wexler DJ, et al; GRADE Research Group. Optimizationof metformin in the GRADE cohort: effect on glycemia and body weight.Diabetes Care 2020; 43:940-7. DOI: 10.2337/dc19-1769