Nouvelles insulines en développement

Une histoire en perpétuelle évolution

Publié le 24/11/2011

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Crédit photo : DR

Par le Pr Pierre Gourdy *

L’ARRIVÉE des analogues de l’insuline a permis de faire évoluer les schémas thérapeutiques et les approches éducatives, en améliorant significativement la qualité de vie de nos patients. Cependant, le profil pharmacologique de ces molécules présente encore quelques imperfections en termes de cinétique (délai et durée d’action) ou de reproductibilité de l’action hypoglycémiante, justifiant les efforts actuellement poursuivis pour le développement de nouvelles insulines basales et prandiales.

Le portrait-robot de l’insuline basale idéale est parfaitement identifié : une action hypoglycémiante prolongée, stable sans pic susceptible de favoriser la survenue d’hypoglycémies, et parfaitement reproductible d’un jour à l’autre. Parmi les différentes molécules annoncées, le projet le plus avancé est celui de l’insuline degludec. Il s’agit d’un analogue d’action « ultra-longue » obtenu par la délétion d’un acide aminé (thréonine en B30) et l’addition d’un acide gras C16 en position B29. Dans le tissu sous-cutané, l’insuline degludec se complexe immédiatement en multi-hexamères (voir figure). La libération progressive des molécules de zinc permet une diffusion stable et prolongée de l’insuline sous forme monomérique. Selon les études pharmacodynamiques, la demi-vie de l’insuline degludec est proche de 25 heures, nettement supérieure à celle de des insulines glargine et détémir. Il existe de plus une excellente reproductibilité de l’action hypoglycémiante au-delà de la douzième heure suivant l’injection. Les résultats de plusieurs études de phase II et III ont été publiés ou communiqués au cours des derniers mois. Les essais comparant les insulines degludec et glargine chez des sujets diabétiques de type 1 dans le cadre de schémas « basal-bolus » n’ont pas mis en évidence de différence en termes d’efficacité hypoglycémiante (non-infériorité sur le critère HbA1c). En revanche, le nombre d’hypoglycémies, en particulier nocturnes, a été significativement réduit chez les sujets recevant l’insuline degludec. Compte tenu de sa durée d’action de l’ordre de 48 heures, degludec ouvre également la possibilité d’une plus grande liberté vis-à-vis des horaires d’injection. Les conclusions sont identiques lors de l’instauration d’une insulinothérapie basale chez des sujets diabétiques de type 2 échappant au traitement hypoglycémiant oral, avec une baisse d’HbA1c identique à celle observée avec l’insuline glargine, mais une diminution significative du risque hypoglycémique nocturne.

Des concepts pharmacologiques originaux.

D’autres insulines basales sont en développement sur la base de concepts pharmacologiques originaux, dont une formulation de l’insuline lispro complexée à des molécules de haut poids moléculaire et de nouvelles formulations de l’insuline glargine, et nous devrions rapidement disposer de données plus précises pour appréhender leurs profils respectifs. Les perspectives ne se limitent cependant pas aux insulines basales puisqu’une attention particulière est également portée au développement d’insulines dites « ultrarapides ». L’ambition est d’obtenir un profil cinétique répondant aux exigences de la phase postprandiale immédiate, à savoir un délai d’action très bref et un pic d’action plus précoce que les analogues actuels, afin de limiter les excursions hyperglycémiques sans augmentation du risque d’hypoglycémie à distance des repas. S’appuyant sur le choix d’excipients spécifiques favorisant la libération accélérée sous forme monomérique, de nouvelles formulations de l’insuline rapide humaine ou d’analogues rapides existants semblent correspondre à ces critères et viendront probablement alimenter notre arsenal thérapeutique dans les années à venir. L’histoire de l’insulinothérapie est donc loin de s’achever…

*Service de diabétologie, maladies métaboliques et nutrition, CHU de Toulouse.

‘En savoir plus :

Bolli GB et coll. Diabetes Technology & Therapeutics 2011.

Simon AC, DeVries HJ et coll. The future of basal insulin supplementation. Diabetes Technology & Therapeutics 2011 Jun;13 Suppl 1:S103-8. Epub 2011 May 13.