LES TROIS patients souffraient de dysostose avec une résistance à de multiples hormones. Caroline Silve (Inserm U986) et Agnès Linglart (service d’endocrinologie de l’Enfant de l’hôpital du Kremlin-Bicêtre, U 986) ont identifié une mutation germinale sur le gène codant pour PRKA1A, une sous-unité de la protéine kinase A, qui est le médiateur principal de l’AMP cyclique. L’AMP cyclique est le second messager qui, une fois activé, entraîne une cascade de réactions permettant d’aboutir à une réponse cellulaire à l’action des hormones (par exemple, action de la parathormone sur l’os, stimulation de la lipolyse par l’adrénaline, etc).
« Ce défaut intervient au niveau d’un carrefour " universel " dont on ne connaissait pas jusqu’à ce jour le rôle dans la résistance hormonale : la protéine kinase A » ont déduit les auteurs. La sous-unité mutée altère la réponse de la protéine kinase A à la stimulation par l’AMPc et les réponses cellulaires aux actions des hormones ne peuvent plus se faire. « Ce qui explique la résistance aux hormones de nos patients et les similitudes de leurs anomalies squelettiques avec celles observées chez des patients ayant une pseudoparathyroïdie de type 1a », précisent les auteurs.
La voie de l’AMPc.
La résistance concerne la parathormone, son peptide apparenté, les hormones hypophysaires et la fertilité, la thyréostimuline, la calcitonine et probablement d’autres signaux passant par cette voie biologique.
Jusque là, les pathologies associées à une résistance passant sur la voie de l’AMPc et de la PKA mettaient en cause un récepteur et sa protéine (protéine G). Cette mutation sur la protéine PKA correspond à un nouveau syndrome de résistance multi-hormonale.
« C’est la première fois que le rôle de la PKA est mis au jour dans les mécanismes de résistance hormonale. Il est par ailleurs remarquable que ce défaut soit toujours le même chez 3 patients issus d’horizons géographiques variés et de familles différentes. »
La découverte devrait s’appliquer aussi bien à la compréhension d’autres maladies hormonales, métaboliques ou de la croissance osseuse, qu’à l’identification de nouvelles cibles pour trouver des traitements.
A.Linglart et coll. N Engl Med 364 ; 23, 9 juin 2011, p 2218-2226.
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