Depuis les années 1980, le nombre de stéatoses non alcooliques a doublé jusqu’à devenir aujourd’hui la première cause de consultations en hépatologie. Une évolution motivée par l’augmentation de la mortalité dans les formes évoluées et les manifestations extra-hépatiques. L’enjeu est désormais de dépister de façon non invasive les formes à risques selon les experts réunis en congrès à Amsterdam.
La NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) se définit par une accumulation d’acides gras dans plus de 5 % des hépatocytes sans consommation significative d’alcool. Depuis sa description dans les années 80, le nombre de NAFLD a doublé jusqu’à devenir la première cause de consultation en hépatologie. Cette pathologie mobilise les spécialistes internationaux comme en témoignent les communications du récent congrès européen sur les pathologies hépatiques (European Association For The
Study Of The Liver, Amsterdam 19-23 avril 2017).
La NAFLD inclut deux entités, la NAFL (stéatose non alcoolique), d’évolution bénigne, et la NASH (stéato-hépatite non alcoolique) susceptible de se compliquer de fibrose et d’évoluer vers la cirrhose, l’insuffisance hépatique terminale ou le carcinome hépatocellulaire (CHC). Néanmoins, certaines personnes développent un CHC sans passer par le stade de la cirrhose. L’hyperinsulinémie favoriserait la prolifération épithéliale aboutissant à la tumeur. Seule la biopsie du foie (PBH) différencie de manière fiable NAFL et NASH. La première est caractérisée par une stéatose simple, la seconde par la présence conjointe d’une stéatose, inflammation et ballonisation hépatocytaire. On estime que les NAFLD concernent 26 % de la population globale, avec des taux allant de 13 % en Afrique, à 24 % en Europe et à 30 % en Amérique du Sud.
La maladie est au foie, le pronostic au cœur
L’attention portée aux NAFLD se justifie par sa surmortalité, dominée par les maladies cardiovasculaires avant les cancers extra-hépatiques, les causes hépatiques ne venant qu’en troisième lieu.
La stéatose est corrélée à la survenue d’un diabète de type 2, de complications cardio-vasculaires et d’hypertension artérielle, mais c’est la fibrose qui est le facteur pronostique majeur sur le plan cardio-vasculaire ou hépatique : pour 1 000 patients/année, la mortalité passe de 15 au stade 0 à 50 au stade 4. Par rapport à une population de référence, la mortalité de toutes causes en cas de NAFLD est multipliée par 1,9, la maladie cardio-vasculaire par 1,55, le CHC par 6,55, les infections par 2,71 et la cirrhose par 3,2.
Repérer les personnes à risque de fibrose ou de cirrhose
Il est impératif d’évaluer la fibrose pour identifier les formes à haut risque, mais il est impensable de proposer une biopsie du foie à tous les « suspects » potentiels pour une maladie qui n’a pas de traitement spécifique. Ce qui a amené à développer des tests non invasifs (NITs, Non Invasive Test).
L’échographie est l’examen radiologique de première intention pour le diagnostic de NAFLD. L’élastographie comme le FibroScan, en évaluant la fibrose, permettrait d’éviter la biopsie hépatique, mais les seuils ou les stratégies d’utilisation ne font pas consensus, et elle est en échec chez 25 % des obèses. Son association aux marqueurs sanguins améliorerait ses performances. Une autre technique comme l’élastographie par résonance magnétique est coûteuse et pas encore validée.
Les scores de risque fondés sur des éléments cliniques, des marqueurs sériques ou l’imagerie ont connu une croissance exponentielle ces dernières années. Les scores NFS (NAFLD Fibrosis Score) intégrant âge, IMC, glycémie, ASAT/ALAT, albumine, plaquettes, FIB-4 (âge, ASAT/ALAT, plaquettes) ou ELF (Enhanced Liver Fibrosis) fondé sur l’acide hyaluronique, le PIIINP (propeptide N-terminal du procollagène de type III) et un inhibiteur des métalloprotéinase 1 sont bien corrélés à la mortalité globale, cardio-vasculaire et hépatique. « Ces tests sont très performants en cas de fibrose extensive, bien moins dans les premiers stades, mais leur bonne valeur prédictive négative permet au moins d’écarter les personnes à faible risque et de diminuer le recours à la biopsie hépatique », explique le Pr Emmanuel A. Tsochatzis (Londres). À l’avenir, on pourrait disposer de marqueurs génétiques étudiant certains polymorphismes corrélés avec le développement des NAFLD et leur sévérité.
Des opportunités de diagnostic à ne pas manquer
Les NAFLD sont étroitement intriquées avec les autres pathologies induites par la stéatose : maladies cardio-vasculaires, diabète, cancer colorectal, ostéoporose, etc. « Ce qui signifie que ces différentes atteintes doivent être recherchées en cas de NAFLD mais aussi qu’elles constituent des opportunités pour diagnostiquer les NAFLD », insiste le Pr Jeremy W. Tomlinson (Oxford). Par exemple, chez le diabétique, on retrouve deux fois plus de stéatose que chez le non-diabétique (avec une incidence de 44 à 64 %, selon les études) et un taux de NASH de 17,6 % chez les diabétiques vs 3,7 % ; le risque de CHC est multiplié par deux à trois. « Il est impératif de sensibiliser les médecins à la nécessité d’évaluer le foie au même titre que les autres organes cibles chez les DT2 », souligne le Pr H. Yki-Jaervinen (Finlande). Le rôle de l’insulinorésistance dans la NAFLD explique qu’elle soit très fréquemment associée à l’obésité abdominale et au diabète.
Plus généralement, une NAFLD doit être évoquée devant un syndrome métabolique ou ses composants, une pathologie rénale, cardio-vasculaire, une cytolyse inexpliquée prédominant sur les ALAT, une élévation des gamma-GT, une hyperferritinémie, etc. S’il existe des signes de fibrose avancée ou de cirrhose ou que des incertitudes persistent, il est préférable d’adresser le patient à un hépatologue pour la réalisation d’autres examens et envisager éventuellement l’inclusion dans des essais thérapeutiques.
En attendant des traitements spécifiques...
Actuellement, le seul moyen d’intervention est la suppression des boissons alcoolisées, un régime pauvre en hydrates de carbone et trente minutes de marche par jour. Le taux de résolution de la NAFLD ou l’amélioration de son score d’activité (NAS) est corrélé à l’intensité de la perte de poids (90 % de résolution et 100 % d’amélioration de 2 points pour une perte > 10 % du poids initial). Une étude épidémiologique présentée à l’EASL*, la Rotterdam Study, apporte un éclairage nouveau en montrant que la consommation de fructose pourrait ne pas être aussi délétère que ce qu’on imagine, et que c’est surtout une alimentation riche en protéines animales qui est associée à un plus haut risque de NAFLD.
Divers essais de phase 2 avec des résultats prometteurs dans la NASH avec fibrose avancée ciblent différentes voies avec des inhibiteurs de la kinase ASK1 impliquée dans l’apoptose, les agonistes du récepteur nucléaire FXR (Farnesoid X Receptor) qui
diminue la synthèse des acides biliaires et a un effet hépato-protecteur, les agonistes
des récepteurs PPARα/δ qui régulent le métabolisme glucido-lipidique ou un analogue de FGF21 (Fibroblast Growth Factor 21) qui améliore les paramètres métaboliques.
Une maladie systémique
Chez le diabétique on retrouve deux fois plus de stéatose que chez le non diabétique (elle varie selon les études de 44 à 64 %) et un taux de NASH de 17.6 % chez les diabétiques vs 3.7 % ; le risque de CHC est multiplié par 2 à 3. « Il est impératif de sensibiliser les médecins à la nécessité d’évaluer le foie au même titre que les autres organes cibles chez les DT2 » souligne le Pr H.YKI-JAERVINEN (Finlande).
Nous avons vu que la première cause de mortalité est d’origine CV, et différentes études ont montré les liens entre NAFLD et plusieurs marqueurs précliniques de CVD, indépendamment de l’obésité et du diabète.
L’atteinte rénale (20 %-50 % des NAFLD) à laquelle participe l’obésité, l’HTA et le DT2 majore la morbimortalité cardiaque. La dégradation de la filtration glomérulaire est fortement corrélée au stade de fibrose.
Le SOPK (Syndrome des Ovaires Polykystiques) qui associe anovulation, hyperandrogénisme et troubles métaboliques (obésité, hyperlipidémie et intolérance au glucose) concerne 5 à 10 % de la population féminine, mais 22.5 % des obèses et 43.7 % des NAFLD.
Télex
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*Congrès annuel de l'European Association For The Study Of The Liver, Amsterdam 19-23 avril 2017