Nouvelles molécules en vue

Troubles de la motricité digestive, hypersensibilité viscérale, micro-inflammation intestinale, perturbations du microbiote, anomalies des contrôles de la douleur, rôle de l'alimentation… la multiplicité des mécanismes physiopathologiques du Syndrome de l’Intestin Irritable (SII) expliquent les multiples approches thérapeutiques. L'arsenal pharmacologique devrait bientôt s’enrichir de deux molécules aux modes d’actions originaux.

SII avec constipation

Dans le SII avec constipation, un agoniste de la guanylate cyclase-C (le linaclotide, AMM européenne), stimule la sécrétion chlorée dans la lumière intestinale (il améliore l'hydratation endoluminale et facilite le transit) et agit sur la sensibilité viscérale. Son efficacité à 290 µg/jour en prise unique a été démontrée dans 2 grands essais de phase III de 12 à 26 semaines, sur plus de 1 600 malades, avec des critères de jugement stricts (amélioration de la douleur et du transit). Le gain thérapeutique (répondeurs vs placebo) est respectivement de 13,6 et 19,8 %. Un essai (1) ouvert sur 1 an a confirmé sa sécurité d’utilisation. Une autre molécule est aussi en développement dans le SII avec constipation, la lubiprostone qui agit sur les canaux chlore.

SII avec diarrhée

Dans le SII avec diarrhée, l'eluxadoline a reçu en juillet dernier un avis favorable pour une AMM du Comité des médicaments à usage humain de l'Agence européenne des médicaments. Il agit sur les récepteurs opioïdes digestifs avec un double effet (agoniste des récepteurs mu et kappa, antagoniste des récepteurs delta). Deux grandes études (2) randomisées (> 2 400 patients) publiées en 2016, considéraient comme répondeurs les patients pour lesquels douleur et diarrhée, s’amélioraient le même jour de plus de 30 % pendant au moins 50 % de la période de traitement. « Le caractère strict du critère de jugement explique le faible effet placebo dans ces études (20 % contre 35 à 40 % habituellement) », précise le Pr Ducrotté, CHU de Rouen. Les 2 doses testées (75 et 100 mg) étaient supérieures au placebo et la posologie la plus élevée, la plus efficace. Les quelques cas de pancréatite rapportés n’étaient pas imputables à un spasme du sphincter d'Oddi (risque potentiel de ce produit). « Compte tenu de leur mode d'action et de leur coût, ces médicaments seront très probablement réservés aux formes les plus sévères, en deuxième intention, et leur prescription du ressort du gastro-entérologue », estime le Pr Ducrotté.

Comme dans le SII avec constipation, d'autres molécules pointent dans le SII avec diarrhée : la rifaximine (antibiotique peu absorbé) et le ramosétron (antagoniste des récepteurs de type 3 de la sérotonine en développement au Japon, qui n’aurait pas les effets secondaires ayant conduit au retrait de l’alosétron, de même classe thérapeutique).

1) Corsetti M. United European Gastroenterol J 2013;1:7-20 


2) Lembo AJ et al. N Engl J Med 2016;374:242-53