Surveillance des malades traités et résultats

1) Surveillance

Comment surveiller un malade sous traitement antiviral ?

Qu’il s’agisse de malades sous interféron (IFN) ou analogues nucléos(t)idiques (NUC), 2 points doivent être surveillés chez les malades traités : la tolérance (en particulier chez les malades sous IFN) et l’efficacité.

1.1) Surveiller un malade sous interféron.

1.1.1) Tolérance.

1.1.1.1) La tolérance des injections sous-cutanées (SC) hebdomadaires (quarante-huit semaines) est comparable au cours des hépatites B et C.

1.1.1.2) Il convient de surveiller néanmoins (comme dans l’hépatite C) particulièrement la tolérance hématologique et psychologique.

1.1.2) Efficacité.

1.1.2.1) L’IFN n’entraîne pas d’apparition de résistances.

1.1.2.2) Cependant, en cas de non réponse primaire, c’est-à-dire en cas d’une baisse de l’ADN viral B (mesuré par PCR quantitative en temps réel) inférieure à 1 log ₁₀ UI/mL après trois mois de traitement, il est recommandé d’arrêter l’IFN et d’avoir recours aux analogues.

1.1.2.3) La réponse virologique se définit par un taux d’ADN viral inférieur à 2 000 UI/mL (10 000 copies/mL) après vingt-quatre semaines de traitement.

1.1.2.4) La réponse sérologique se définit, en cas d’hépatite chronique Ag HBe positive, par la disparition de l’Ag HBe suivie de l’apparition de l’anticorps anti-HBe.

1.2) Surveiller un malade sous analogues.

1.2.1) Tolérance.

Les NUC, administrés per os en une prise quotidienne, sont généralement très bien tolérés. Il faut cependant souligner 2 points concernant les analogues nucléotidiques (adéfovir et ténofovir).

1.2.1.1) L’adéfovir (Hepsera) est proposé à la dose d’un comprimé à 10 mg/j (et non de 30 mg/j) en vue d’éviter de possibles effets secondaires néphrologiques. En contrepartie, l’effet antiviral est plus faible.

1.2.1.2) Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés.

1.2.1.3) La prescription de ténofovir (Viread) est donc associée aux 2 recommandations suivantes :

- calculer la clairance de la créatinine avant le début du traitement,

- surveiller la fonction rénale : clairance de la créatinine et phosphate sérique toutes les 4 semaines pendant un an, puis tous les trois mois.

1.2.2) Efficacité.

Les NUC, notamment les premiers employés et/ou les moins efficaces, peuvent entraîner l’apparition de résistance.

1.2.3) Comment définir la réponse à un analogue ?

1.2.3.1) La non réponse primaire se définit de la même manière qu’au cours de l’utilisation de l’IFN (baisse inférieure à 1 log ₁₀ UI/mL après trois mois de traitement).

1.2.3.2) La réponse virologique se définit par un taux d’ADN viral indétectable (par PCR en temps réel) après 48 semaines de traitement.

1.2.3.3) La réponse virologique partiellese définit par une baisse de la virémie supérieure à 1 log ₁₀ UI/mL, mais avec détection persistante de l’ADN (avec une PCR en temps réel). En cas de réponse virologique partielle, il faut modifier le traitement (remplacement et/ou ajout de NUC) :

- après 24 semaines de traitement, lorsque le malade est sous un NUC moyennement puissant ou ayant une faible barrière génétique à la résistance (lamivudine [Zeffix©] et telbivudine [Sebivo©]),

- après 48 semaines de traitement, dans les 2 situations suivantes : a) lorsque l’on utilise des NUC très puissants, avec une haute barrière génétique à la résistance (entecavir [Baraclude] et ténofovir [Viread]), b) lorsqu’il s’agit de NUC exposant à une résistance d’apparition tardive (adefovir [Hepsera]).

1.2.3.4) L’échappement virologique se définit par une augmentation supérieure à 1 log ₁₀ UI/mL par rapport au nadir (virémie la plus basse obtenue sous traitement). Ce cas de figure doit faire souligner plusieurs points importants :

- Il faut vérifier la compliance, avant d’envisager la sélection de mutants résistants aux NUC.

- En cas de résistance, il ne faut pas attendre l’augmentation des transaminases pour modifier le traitement, surtout s’il existe une cirrhose (risque de décompensation) (1,3).

- Il convient d’ajouter un NUC n’ayant pas de résistance croisée avec le premier.

2) Résultats

Quels sont les résultats des traitements actuels ?

2.1) De quels médicaments dispose-t-on ?

On dispose actuellement de 7 médicaments différents :

2.1.1) 2 interférons : IFN standard, très peu utilisé actuellement et IFN pégylé (l’IFN alpha-2a [Pegasys] a l’AMM en France dans l’hépatite chronique B)

2.1.2) 5 analogues (lamivudine, adéfovir, telbivudine, entécavir, ténofovir)).

2.2) Quels résultats attendre de l’interféron ?

Les résultats sont différents selon que l’on traite une hépatite chronique Ag HBe positive ou négative.

2.2.1) En cas d’hépatite chronique Ag HBe positive, l’IFN pegylé permet d’obtenir à un an (1,2) :

2.2.1.1) une séroconversion HBe dans environ 60 % des cas,

2.2.1.2) un ADN viral B indétectable dans environ 25 % des cas,

2.2.1.3) des transaminases (ALAT) normales dans environ 40 % des cas.

2.2.2) En cas d’hépatite chronique Ag HBe négative, l’IFN pégylé permet d’obtenir à un an (1,2) :

2.2.2.1) un ADN indétectable dans environ 35 % des cas,

2.2.2.2) des ALAT normales dans environ 40 % des cas.

2.3 Quels résultats attendre des analogues ?

Les résultats sont différents selon que l’on traite une hépatite chronique Ag HBe positive ou négative.

2.3.1) En cas d’hépatite chronique Ag HBe positive, on peut observer à un an (1,2) :

2.3.1.1) une séroconversion HBe dans environ 20 % à 25 % des cas,

2.3.1.2) un ADN indétectable dans :

- environ 20 à 40 % des cas avec les molécules de puissance moyenne (adéfovir, lamivudine),

- environ 60 à 70 % avec les molécules plus puissantes (telbivudine, entécavir, ténofovir) ;

2.3.1.3) des ALAT normales dans :

- environ 50 à 60 % des cas avec les molécules de puissance moyenne,

- environ 70 % à 80 % avec les molécules les plus puissantes.

2.3.2) En cas d’hépatite chronique Ag HBe négative, on peut observer les résultats suivants à 1 an (1,2) :

2.3.2.1) ADN indétectable dans :

- environ 50 à 70 % des cas avec les molécules de puissance moyenne,

- environ 90 % avec les molécules plus puissantes,

2.3.2.2) des ALAT normales dans :

- environ 70 % des cas avec les molécules de puissance moyenne,

- proche de 80 % avec les molécules les plus puissantes.

2.4 ) Ces résultats nécessitent les commentaires suivants.

2.4.1) Interféron

2.4.1.1) L’inconvénient principal de l’IFN réside dans la fréquence des effets secondaires, mais ils sont variables d’un sujet à l’autre et dans le temps chez un même sujet et souvent moins marqués au cours de l’hépatite B qu’au cours de l’hépatite C.

2.4.1.2) C’est avec l’IFN que l’on a le plus d’effet durable et de disparition de l’Ag HBs (3 % à 4 % à 1 an avec possibilité d’augmentation de ce taux au cours du suivi, après l’arrêt de l’IFN).

2.4.2) Analogues

2.4.2.1) Le taux de séroconversion HBe à 1 an est plus faible qu’avec l’IFN (20 % versus 30 %) mais il peut augmenter si on poursuit le NUC, sauf s’il apparaît une résistance.

Réponse

L’assertion 1111 n’est pas tout à fait exacte. En effet, l’interféron est généralement mieux toléré au cours de l’hépatite B que de l’hépatite C, sans que l’on puisse dire avec certitude pourquoi.

Pour en savoir plus

1) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines : Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 50 (2009), doi : 10.1016/j.jhep.2008.10.001

2) T. Asselah et al. Traitement de l’hépatite chronique B. Gastroenterol Clin Biol 2008 ; 32 : 749-68.

3) F. Zoulim, R. Perillo. Hepatitis B : reflections on the current approach to antiviral therapy. J Hepatol 2008 ; 48 : (Suppl 1/S2-S19.