Les CAR-T cells en accès précoce

Dans le LDGCB deux études de phase 3, ZUMA-7 (axicabtagene) et TRANSFORM (lisocabtagene) ont montré la supériorité des CAR-T cells face à une stratégie conventionnelle par intensification de la chimiothérapie avec greffe autologue de cellules souches (1, 2). Une troisième étude, BELINDA, n'a pas retrouvé de bénéfice supplémentaire avec le tisagenlecleucel (3). Les deux premières thérapeutiques ont donc obtenu l’accès précoce dans le LDGCB réfractaire ou en rechute, en deuxième ligne de traitement chez les patients éligibles à l’autogreffe.

LDGCB : l'autogreffe détrônée !

« Les CAR-T cells constituent donc aujourd'hui le traitement de référence de la première rechute précoce ou du LDGCB réfractaire. L’autogreffe disparaît de l’organigramme du traitement de seconde ligne du LDGCB. C’est une avancée thérapeutique majeure, se félicite le Pr Guillaume Cartron (Montpellier). La question de l’éligibilité à l’autogreffe, essentiellement liée à la toxicité de la chimiothérapie (moins importante avec les CAR-T cells), se posera d’ailleurs pour un certain nombre de patients ». La situation des patients non éligibles à l’autogreffe (notamment du fait de l’âge), mais pouvant être traités par CAR-T cells, fera l’objet d’une communication orale au prochain congrès de la Société américaine d’hématologie (ASH), avec la publication de l'essai ALYCANTE. Promu par le réseau Lymphoma Study Association (LYSA), celui-ci analysera l'efficacité des CAR-T cells (axicabtagene) chez des patients en première rechute, non éligibles à l'autogreffe.

Menée par le LYSA à partir du registre national DESCAR-T (suivi des lymphomes, myélomes ou LAL traités par CAR-T cells), une étude en vraie vie (4) a comparé les deux CAR-T cells disponibles dans le LDGCB en troisième ligne de traitement (ou plus). Il montre une supériorité de l’axicabtagene (Yescarta) sur le tisagenlecleucel (Kymriah), en survie sans progression (SSP) et survie globale (SG), mais avec significativement plus de toxicité.

En compassionnel après 25 ans dans les LAL

Dans les LAL en rechute ou réfractaire, le tisagenlecleucel (Kymriah) bénéficie d’une autorisation pour les patients âgés de moins de 25 ans. L’étude ZUMA-3, évaluant le brexucaptagene chez des patients âgés de plus de 25 ans, a mis en évidence des taux de réponse complète de l’ordre de 71 %, avec une médiane de survie de 25,4 mois et une durée de réponse de 18,6 mois. Le brexucaptagene est aujourd’hui en accès compassionnel. La toxicité neurologie et un syndrome de relargage des cytokines restent la préoccupation essentielle des CAR-T cells, dans cette indication.

Lymphomes folliculaires : 70% de réponses complètes

Dans les lymphomes folliculaires, deux études de phase 2, ELARA et ZUMA-5, ont testé respectivement le tisagenlecleucel et l'axicabtagene (5,6). Les résultats sont significatifs avec des taux de réponse complète majeure, de l’ordre de 70 % à 80 % et une SSP élevée dans l’essai ELARA (non encore atteinte dans ZUMA-5).

Les études en vie réelle, ReCORD-FL (tisagenlecleucel) et SCHOLAR-5 (axicabtagene), montrent indirectement la supériorité des CAR-T cells aux traitements usuels, en termes de SSP et de SG (7,8). Ces deux types de cellules CAR-T ont obtenu l'accès précoce dans les lymphomes folliculaires progressant rapidement, ou à partir de la troisième (tisagenlecleucel) ou quatrième ligne (axicabtagene) de traitement.

Des difficultés d'accès dans le myélome

Dans le myélome, l’idecabtagene vicleucel (Abecma) est en accès précoce depuis près d'un an, avec un intérêt certain en termes de SSP. Cela pourrait lui donner une place en pratique quotidienne, mais limitée par des problèmes d'accessibilité (un traitement par mois et par centre). Le ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel, Carvykti) semble apporter des résultats encore plus prometteurs dans les myélomes réfractaires. Chez des patients lourdement prétraités (83 % avec au moins cinq lignes de traitements), il a permis d'atteindre 97,9 % de réponses (dont 82 % de réponses complètes), une SSP à deux ans de 71 % et une SG de 74 %.

« La comparaison avec les données de vraie vie dans l’étude LocoMMotion, montre que l'avantage est nettement en faveur des CAR-T cells qui sont indiquées en accès précoce après au moins trois lignes de traitement », explique l'hématologue. L’effet thérapeutique des CAR-T cells semble important dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire, où persiste un important besoin médical. Des études sont en cours pour les comparer à l'autogreffe, plus précocement dans la stratégie thérapeutique. Aujourd’hui, le problème concerne surtout l’accès limité par les capacités de production des deux laboratoires produisant ces CAR-T cells.

D'après un entretien avec le Pr Guillaume Cartron, hématologie, Montpellier
(1) Locke FL et al. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):640-54.
(2) Kamdar M et al. Lancet. 2022 Jun 18;399(10343):2294-2308.
(3) Bishop MR et al. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):629-39.
(4) Bachy E et al. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2145-54.
(5)  Fowler NH et al. Nat Med. 2022 Feb;28(2):325-32.
(6) Jacobson CA et al. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):91-103.
(7) Salles G et al. Hemasphere. 2022 Jun 21;6(7):e745.
(8) Palomba ML et al. Blood 2021;138(1):3543.