Des petits ARN interférents en gel prometteurs pour prévenir l’infection par le VIH

Lors d’un rapport hétérosexuel entre deux partenaires sérodiscordants, la transmission du VIH de l’homme vers la femme est facilitée par un certain nombre de vulnérabilités biologiques. Des chercheurs des universités canadiennes de Waterloo et du Manitoba proposent un gel intravaginal contenant des petits ARN interférents (siRNA) inhibant la production du récepteur CCR5, connu pour être la porte d’entrée du VIH dans la cellule humaine, tout en stimulant l’autophagie dans les cellules déjà infectées.

Ce gel décrit dans la revue Journal of Control Disease comprend des siRNA encapsulés dans des nanoparticules appelées PLGA-PEG, le tout porté par une matrice d’hydroxyéthylcellulose. Les ARN interférents sont relâchés quand le gel est appliqué sur la muqueuse vaginale. Des études précédentes avaient montré que de telles macromolécules d’ARN pouvaient pénétrer l’épithélium de souris sur une profondeur de 70 μm.

Une fois dans les lymphocytes T CD4+, les siRNA se fixent sur les ARN transcrits à partir des gènes codant pour CCR5. En outre, ils inhibent la voie de signalisation Nef (facteur négatif de régulation, une des protéines accessoires du VIH), dont le rôle est de maintenir sous contrôle le processus d’autophagie chargé de détruire les virus qui ont réussi à entrer dans l’espace intracellulaire. Le choix du CCR5 n’est pas anodin, c’est grâce à une mutation sur ce récepteur chez leur donneur que plusieurs patients ont pu bénéficier d’une guérison fonctionnelle à la suite d’une greffe de moelle.

Le rôle important du pH

Lors d’expérimentations menées in vitro et chez la souris, les auteurs ont constaté qu’environ 6 % seulement des petits ARN interférents contenus dans le gel étaient libérés au niveau de la muqueuse lorsque le pH est acide (le pH des fluides vaginaux est de l’ordre de 4,2). Le taux était sensiblement plus élevé, 22,9 %, si l’on ajoute un tampon phosphate salin neutralisant le pH.

En présence de ce tampon, les siRNA réduisaient les expressions de CCR5 et de Nef de respectivement 43 % et 63 %. Cela se traduit par une réduction de la réplication in vitro du VIH de 71.8 %. Les auteurs estiment qu’il pourrait être envisageable de coupler ce gel avec une immunothérapie anti-CD4 pour en faire un traitement préventif fonctionnel chez l’homme.

L’idée d’utiliser un gel biocide basé sur des petits ARN interférents est également envisagée pour la prévention d’autres IST comme le HPV et le virus de l’herpes. Cette voie de recherche présente l’avantage de cibler spécifiquement le site d’infection et de réduire le risque d’effet secondaire systémique.