Nouveaux antituberculeux associés contre tuberculoses multirésistantes

La triple association antituberculeuse, PA-824-moxifloxacine-pyrazinamide qui comporte deux nouveaux composés, constituerait une alternative thérapeutique efficace au long cours dans la tuberculose pulmonaire résistantes aux schémas usuels incluant rifampicine et isoniazide. C’est la conclusion d’une étude prospective Sud-africaine qui a utilisé l’activité bactéricide précoce (EBA) des médicaments antituberculeux comme critère d’efficacité, afin de diminuer le coût et la durée du protocole.

L’incidence de la tuberculose décroit si faiblement que la maladie défie encore les systèmes de santé notamment dans les pays où l’épidémie VIH sévit. Idéalement, les stratégies thérapeutiques antituberculeuses devraient proposer de nouvelles molécules capables de traiter les tuberculoses résistantes à la rifampicine et à l’isoniazide, et sans interaction avec les antirétroviraux.

Parmi les nouveaux traitements disponibles, trois ont été testés dans cet essai publié très récemment dans le Lancet* :

- la bédaqualine, une diarylquinolone dont le mode d’action est unique parmi les antituberculeux : elle inhibe l’ATP syntéthase bactérienne entraînant une déplétion des réserves en ATP des mycobactéries notamment des formes persistantes ;

- le PA-824, une nitroimidazo-oxaline de la classe des imidazolés ;

- et la moxifloxacine, une nouvelle fluoroquinolone.

Classiquement, les nouveaux antituberculeux sont introduits un à un dans des stratégies conventionnelles. L’option choisie pour cet essai randomisé est d’associer de nouveaux composés dans le même bras et d’utiliser l’activité bactéricide précoce (EBA, décroissance des colonies de Mycobacterium tuberculosis dans les crachats) comme critère primaire d’efficacité : une approche moins onéreuse et plus rapide. Les expectorations ont été recueillies à 16 h les deux jours précédant le protocole et avant l’administration du traitement tous les jours de l’essai.

Six groupes thérapeutiques

85 patients tuberculeux, naïfs, ont été randomisés afin de recevoir 6 protocoles antituberculeux différents pendant 14 jours :

1.Bédaquiline : 700 mg à J1, de 1 500mg à J2 et 400 mg les jours suivants ;

2.Bédaquiline-PA-824 : bédaquiline aux mêmes doses que donnée seule + PA-824 à 200 mg/j ;

3.Bédaquiline -pyrazynamide : bédaquiline aux mêmes doses que donnée seule et pyrazinamide 25 mg/kg/j ;

4.PA-824-pyrazinamide : PA-824 à 200 mg/j + pyrazinamide 25 mg/kg/j ;

5.PA-824-moxifloxacine-pyrazinamide : PA-824 à 200 mg/j + pyrazinamide 25mg/kg/j et moxifloxacine 400 mg/j ;

6.Isoniazide-rifampicine-pyrazinamide-ethambutol (Rifafour).

L’activité bactéricide précoce

La majorité des patients inclus étaient des hommes, âgés de 30 ans en moyenne (IMC de 18,92 kg/m2).

L’ EBA moyenne à 14 jours de l’association PA-824-moxifloxacine-pyrazinamide ( n= 13 ; 0,233) était significativement plus élevée que celle de la bédaquiline seule (n=14 ; 0,061), de la bédaquiline- pirazinamide (15 ; 0,131), de bédaquiline -PA-824 ( 14 ; 0,114) ; elle est en revanche inférieure à celle de l’association PA-824-pyrazinamide (14 ; 0,154) et comparable au traitement standard Rifafour (10 ; 0,140).

Des évènements indésirables ont été rapportés chez plus de la moitié des patients inclus ; la plupart étaient modérés excepté pour 7 cas qui ont quitté l’essai : 5 pour une augmentation des enzymes hépatiques (trois fois supérieure à la normale), 1 dans le groupe PA-824-moxifloxacine –pyrazinamide pour un allongement de l’espace QT à J5 considéré comme un critère d’exclusion, et 1 pour cysticercose.

Cet essai concluant est un pas pour en mener d’autres - à plus longue échéance, sur de plus grands effectifs, chez des patients sous antirétroviraux - afin de répondre aux questions en suspens.

*The Lancet, publié en ligne le 23 juillet