DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA MALADIE D'ALZHEIMER est liée à l'accumulation de dépôts d'amyloïde bêta provenant de l'agrégation des peptides A-bêta-40 et A-bêta-42 libérés par le clivage de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) sous l’action des sécrétases bêta et gamma. La charge en amyloïde dans le cerveau entraînerait un déclin cognitif.
Des recherches sont donc en cours pour essayer d’enrayer la voie pathogène amyloïde. Une approche prometteuse consiste à réduire la production d'amyloïde bêta par l'inhibition spécifique de la bêta sécrétase ou de la gamma sécrétase.
Des inhibiteurs de la gamma-sécrétase ont été développés et sont en évaluation. Cependant, des difficultés sont rencontrées car le complexe gamma-sécrétase joue également un rôle dans le clivage de la protéine Notch et d'autres molécules de signal importantes. La gamma-sécrétase est un complexe multiprotéique composée de la préséniline (PS1 et PS2), de la nicastrine, de PEN et d’APH-1 (APH1A et APH1B).
Le blocage de la voie Notch.
« Le plus grand problème rencontré dans le développement des inhibiteurs de la gamma-sécrétase pour la maladie d'Alzheimer, sont les effets secondaires sévères liés au blocage de la voie de signal Notch (hémorragies gastro-intestinales, maladie auto-immune, etc.) », explique au « Quotidien » le Pr Bart De Strooper, chercheur à l’Université Catholique de Leuven en Belgique qui a dirigé le nouveau travail.
« Nous montrons maintenant plusieurs choses : il existe différentes gamma-secrétases.
Elles ont différentes fonctions. La forme Aph1B-gamma-sécrétase est fortement exprimée au sein du cerveau dans les régions concernées par la maladie d'Alzheimer. Nous pouvons bloquer cette gamma-sécrétase spécifique et guérir la maladie d'Alzheimer dans un modèle murin et nous n'observons aucun effet secondaire lie au signal Notch. »
« Le même complexe Aph1B-gamma-sécrétase est présent dans le cerveau humain, et son inactivation (par déplétion) réduit in vitro la production d'A-bêta (ce qui permettrait probablement de guérir la maladie d'Alzheimer). »
Des essais dans cinq ans.
Serneels, De Strooper et coll. , qui publient leur étude dans « Sciencexpress », montrent que chez des souris génétiquement amenées à développer la maladie d'Alzheimer, la délétion du gène Aph1B réduit considérablement la charge cérébrale en amyloïde et améliore le déficit cognitif, sans effets secondaires et notamment sans empêcher la gamma-sécrétase de participer normalement au signal Notch.
« Notre prochain objectif est de rechercher des molécules bloquant spécifiquement la gammasécrétase Aph1B, confie au "Quotidien" le Pr De Strooper. Si tout va bien, cette prospection devrait prendre trois ans, des essais cliniques devraient débuter dans cinq ans, et des essais de phase 3 dans dix ans. »
« Ce travail offre la perspective d'un médicament très sûr, qui pourrait être pris de manière préventive. Si nous pouvons développer un tel médicament, il devient concevable de donner ce médicament à partir de l'âge de 40 à 50 ans, afin de prévenir l'accumulation du peptide A-bêta et la maladie d'Alzheimer, comme l'on donne aujourd'hui les statines afin de prévenir l'hypercholestérolémie et l'infarctus du myocarde. »
Sciencexpress 19 mars 2009, Serneels et coll.
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