La thérapie génique, un espoir dans la rétinite pigmentaire liée à l’X

DE NOTRE CORRESPONDANT

À CE JOUR, l’amaurose congénitale de Leber (5 % des dystrophies rétiniennes) est la seule rétinopathie familiale à avoir bénéficié d’une approche de thérapie génétique. Or les rétinites pigmentaires liées à l’X (XLRP) constituent une cible thérapeutique importante, étant une des causes les plus fréquentes de cécité par dystrophie des photorécepteurs. Plus de 70 % des XLRP résultent de mutations sur le gène RPGR. Dans cette maladie plus ou moins rapidement progressive, la cécité survient entre 30 et 40 ans. On distingue une forme XLPRA1 (X-linked progressive retinal atrophy), d’évolution lente, et une forme XLPRA2, plus sévère.

Injections sous-rétiniennes.

Les chercheurs américains ont administré, par injections sous-rétiniennes, un ADNc (ADN complémentaire) humain complet RPGRORF15 (gène impliqué dans 75 % des XLRP), sous contrôle des séquences promotrices hIRBP ou hGRK1, chez des chiens présentant une XLRPA1 (n = 2, traitement démarré à 28 semaines de vie, soit avant la perte des photorécepteurs, et suivi jusqu’à 77 semaines, soit après le processus de dégénération) ou une XLRPA2 (n = 2, traitement initié à 5 semaines). Ils observent, au niveau des yeux XLRPA1 traités (en particulier dans l’aire de l’injection), une couche nucléaire externe (ONL) plus épaisse dans la région périphérique de la rétine, par rapport aux yeux non traités. Le signal correspondant aux segments interne et externe (IS/OS) des photorécepteurs est en outre plus intense et mieux organisé qu’en l’absence de transfert génétique. On obtient les mêmes résultats chez les chiens XLRPA2.

Chez les trois chiens ayant reçu le gène sous guidage hIRBP, la structure des segments IS et OS des cônes et des bâtonnets est normale dans l’aire de l’injection alors qu’en dehors d’elle l’IS est court et l’OS d’aspect irrégulier. Le sauvetage des photorécepteurs est moins net chez le chien ayant reçu le traitement sous contrôle du promoteur hGRK1. Les auteurs notent également, chez les trois chiens traités sous contrôle hIRBP, une inversion des anomalies de l’opsine des cônes et des bâtonnets, un trait caractéristique de la maladie chez l’homme. Enfin, il doit être souligné que le traitement prévient aussi la survenue des anomalies de la couche plexiforme externe (OPL), qui contient les synapses entre photorécepteurs et cellules bipolaires, et permet le sauvetage des couches internes de la rétine.

Expression génique robuste et durable.

L’équipe de Gustavo Aguirre estime donc avoir démontré que la thérapie génétique d’augmentation est devenue une option envisageable dans le traitement des cécités secondaires aux rétinites pigmentaires liées à l’X. L’emploi du promoteur hIRBP pour guider le gène RPGRORF15 apparaît supérieur à hGRK1 ; il permet une expression génétique robuste et durable et a l’avantage d’être exprimé dans les cônes (et pas seulement les bâtonnets) chez l’homme. La diversité des phénotypes dans ce groupe de maladies pourrait cependant constituer, à l’avenir, une difficulté dans la sélection des patients. La prochaine étape, estiment les auteurs, sera d’élargir l’évaluation de cette approche à un plus grand nombre d’animaux.

GD Aguirre et coll. Gene therapy rescues photoreceptor blindness in dogs and paves the way for treating human X-linked retinitis pigmentosa. Proc Natl Acad Sci USA (2012) Publié en ligne