Une cible contre le remodelage dans l’asthme et la BPCO

DE NOTRE CORRESPONDANTE

LES PATIENTS atteints d’asthme chronique présentent un déclin progressif de leur fonction respiratoire, déclin qui serait la conséquence d’un remodelage structurel des voies aériennes ; ce remodelage est caractérisé par une fibrose sous-épithéliale et une hyperplasie du muscle lisse.

Les traitements actuels de l’asthme (corticoïdes, bronchodilatateurs, antagonistes des leucotriènes) n’ont aucun effet sur ce remodelage pulmonaire.

Les protéines de la superfamille des TNF (facteurs de nécrose tumorale) sont des protéines membranaires et solubles produisant des effets pro-inflammatoires sur les réponses innées et adaptatives. Certains membres ont été reconnus comme étant des médiateurs clés de l’inflammation dans l’asthme, tel le ligand OX40 identifié par le Dr Michael Croft (La Jolla Institute for Allergy and Immunology, Californie) et son équipe.

Dans une étude publiée par « Nature Medicine », l’équipe du Dr Croft s’est intéressée à une autre molécule TNF, appelée LIGHT. Les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’elle pourrait être impliquée dans l’inflammation ou le remodelage dans l’asthme.

La protéine LIGHT dans l’expectoration des sujets asthmatiques.

Concordant avec cette hypothèse, un autre groupe rapportait récemment que les concentrations de la protéine LIGHT dans l’expectoration des sujets asthmatiques étaient corrélées à une diminution de la fonction pulmonaire.

La protéine LIGHT, qui a été découverte en 1998 à l’Institut La Jolla, est exprimée à la surface de plusieurs cellules immunitaires et se lie à deux récepteurs : le récepteur de la lymphotoxine beta (LTbetaR) et le médiateur d’entrée du virus herpès (HVEM). Cette cytokine a été impliquée comme un médiateur de maladies inflammatoires, métaboliques et malignes.

En utilisant deux modèles murins d’asthme chronique (asthme induit par les acariens de poussière de maison ou par l’ovalbumine), Doherty, Croft et coll. ont inhibé par voie pharmacologique la protéine LIGHT au moyen d’une protéine de fusion entre le domaine IgG Fc et le récepteur de la lymphotoxine bêta (LTbetaR-Fc).

Ce traitement par LTbetaR-Fc, administré après le développement de l’inflammation aiguë des voies aériennes chez les souris, entraîne une forte réduction de la fibrose pulmonaire, de l’hyperplasie du muscle lisse et de l’hyperréactivité bronchique, sans altérer l’influx des éosinophiles dans les voies aériennes.

L’inhibition de LIGHT supprime l’expression pulmonaire du TGF-bêta (Transforming Growth Factor-bêta) et de l’IL13 (interleukine-13), deux cytokines impliquées dans le remodelage chez les humains.

Inversement, l’administration exogène de LIGHT (forme recombinante) à des souris exposées de façon répétée à des acariens de poussière de maison, induit une fibrose et une hyperplasie du muscle lisse.

Ce rôle jusqu’ici inconnu de la protéine LIGHT dans le remodelage des voies aériennes pourrait donc déboucher sur des stratégies ciblant cette molécule pour prévenir le remodelage des voies aériennes dans l’asthme et dans d’autres maladies pulmonaires telle que la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Nature Medicine, 17 avril 2011, Doherty et coll.