Les incrétines n’ont pas dit leur dernier mot

Publié le 20/09/2013

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Avec de nombreuses communications dédiées aux analogues du GLP-1, les incrétines n’étaient pas en reste lors du dernier congrès de l’ADA. Alors que l’autorité de santé européenne vient tout juste de les dédouaner quant à un éventuel effet iatrogène pancréatique, plusieurs travaux présentés à Chicago laissent entrevoir de nouvelles possibilités avec ces antidiabétiques.

Anti GLP1 / insuline: associés pour mieux lutter

L’association insuline basale-agonistes du GLP-1 notamment fait son chemin et les preuves cliniques de son intérêt commencent à émerger. Elle est expérimentée sous deux formes : soit l’association fixe d’une insuline basale de longue durée d’action à un agoniste lent du GLP-1, soit l’utilisation avec une insuline de longue durée d’action d’un agoniste du GLP-1 rapide, à visée prandiale.

La première fait gagner environ 0,5 point d’HbA1c comme en témoigne les résultats d’un essai de phase III conduit avec la nouvelle association fixe IDegLira, combinant l’insuline Degludec et l’analogue du GLP1 liraglutide (une injection journalière). Cette association a été comparée, chez xx diabétiques de type 2, au traitement par insuline Degludec seule ou liraglutide (1,8 mg) seul. L’hémoglobine glyquée a été davantage améliorée sous IDegLira (-1,9%), comparé à une réduction de 1,4 % sous IDeg seul ou Lira seul (-1,3%). Plus de patients étaient aux objectifs d’HbA1c (< 7 % ou ≤ 6,5 %) sous IDegLira, respectivement 81% et 70 % versus 65% et 48 % pour IDeg et 60% et 41 % pour Lira. Selon les auteurs, « IDegLira améliore donc de façon substantielle le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 », avec de plus un faible risque d’hypoglycémie et de prise de poids. En effet, comme attendu, le groupe sous IDegLira a eu moins d’hypoglycémies (-32% ) par rapport au groupe IDeg seul). « Il existe un intérêt potentiel pour certains patients, remarque le Pr Bruno Vergès : ceux ayant un diabète de type 2 évolué et insulinorequérants mais qui restent néanmoins encore insulinorésistants et donc pour lequel le liraglutide a un intérêt. Ceux sont souvent des patients en échec, de l’insuline seule ou du liraglutide seul. » Bien des interrogations restent toutefois en suspens. Comment en pratique gérer de faibles besoins d’insuline basale le soir ? Les stylos permettront-ils un ajustement séparé des doses ?

Plus physiologique, la seconde option (insuline de longue durée d’action et agoniste du GLP-1 en bolus), fait aussi bien qu’un basal bolus classique mais avec moins d’hypoglycémies et une perte pondérale. Une étude a comparé ainsi comparé l’efficacité et la tolérance d’une association de l’insuline basale Glargine avec trois injections d’insuline rapide Lispro en préprandial à celles d’un schéma combinant l’insuline Glargine à deux injections préprandiales d’exénatide matin et soir (5 puis 10 µg). Après 30 semaines de suivi, ce travail a conclu à la non infériorité du seconde schéma, autant de patients diabétiques ayant atteint la valeur cible <7%, mais avec une prise de poids moindre avec l’exenatide (-2,5 kg versus +2,1 kg). A l’inverse, les auteurs rapportent davantage d’effets indésirables gastro-intestinaux sous glargine/exenatide . « L’idée fait son chemin progressivement dans les esprits, explique Serge Halimi, qu’en insulinothérapie intensive, l’association d’un agoniste du GLP1 « court » avec une basale est plausible, utile, et pourrait s’avérer aussi efficace qu’un basal-bolus classique avec l’avantage de réduire les hypoglycémies, chez les patients DT2 non à l’objectif ». Ici, les hypoglycémies (excepté nocturnes) mineures ont été réduites (2,1 versus 5,0 événements/patient/an), une différence significative certes mais qui reste modeste.

Cependant « beaucoup de DT2 insulinotraités sont âgés et n’ont surtout pas besoin de maigrir, bien au contraire. Ils bénéficient bien plus de l’effet favorable trophique, anabolisant de l’insuline, afin de lutter contre la sarcopénie, liée à l’âge qui est aggravée par l’état diabétique. Ici le GLP1 est à surtout éviter».

Bientôt un analogue du GLP-1 hebdomadaire ?

Autre nouveauté concernant les incrétines : la mise à disposition (récente / prochaine ?) du dulaglutide, un agoniste du GLP-1 en injection sous-cutanée hebdomadaire. Trois études du programme de développement de phase 3 de cet analogue de longue durée d’action, AWARD, étaient présentées à l’ADA 2013, sur 52 semaines chez des patients diabétiques de type 2 (DT2) mal contrôlés. Dans AWARD1, qui le comparait à l’exénatide ou à un placebo, le dilaglutide 1,5 mg ou 0,75mg s’est montré le plus efficace, surtout à la posologie 1,5 mg (-1,51%), en dépit de nausées importantes mais globalement les troubles gastro-intestinaux ne diffèrent pas entre les deux agonistes (28 %, 16 % pour le dulaglutide et 25 % pour l’exénatide). Comparé à la metformine dans AWARD2, la baisse d’HbA1c est de 0,70% avec le dilaglutide 1,5mg (0,55 % avec le 0,75 mg) versus 0,51% avec la metformine. Enfin, AWARD 5 a testé le dilaglutide et la sitagliptine à 100 mg chez des diabétiques de type 2 sous metformine, à 8,1% d’HbA1c en moyenne. Les baisses d’HbA1c était de 1,10% (dilaglutide 1,5mg), 0,86% (0,75 mg) et 0,39% (sitagliptine) et celles de glycémie à jeun de 0,43, 0,29 et 0,16 g/l pour une perte pondérale supérieure sous dilaglutide et plus de patients à l’objectif.