La maladie de Wilson

La maladie de Wilson (MW) est une toxicose cuprique responsable d’une atteinte hépatique et parfois du système nerveux. On estime entre 1 000 et 1 500 le nombre de sujets atteints en France. Cette maladie rare a un excellent pronostic si le traitement est initié précocement et poursuivi à vie. Il est donc important de connaître les manifestations cliniques de la maladie et d’assurer un suivi régulier clinique et biologique des patients.

La MW est liée à une mutation du gène Wilson, qui code une protéine transporteuse du cuivre l’ATPase7B. Celle-ci favorise l’excrétion du cuivre de l’hépatocyte vers la bile et incorpore le cuivre dans plusieurs cuproenzymes dont la céruloplasmine.

Au cours de la MW, le déficit fonctionnel en ATP7B ne permet plus l’excrétion du cuivre dans la bile ; celui-ci s’accumule dans le foie, lié aux métallothionéines (protéines de stockage), et sous forme libre. Il n’est plus incorporé dans la céruloplasmine et est libéré sous forme libre et potentiellement toxique dans la circulation sanguine. La MW est initialement une affection hépatique ; en l’absence de traitement, elle devient une maladie multisystémique, avec une accumulation de cuivre dans de nombreux organes dont le cerveau, l’œil et le rein.

L’atteinte hépatique est le mode de présentation le plus fréquent chez l’enfant, à un âge moyen de 12 ans. Les formes neurologiques se révèlent environ dix ans plus tard. Ainsi, dans la majorité des cas, les symptômes de la MW apparaissent entre 5 et 35 ans, ce qui n’empêche pas de devoir évoquer la maladie à un âge plus avancé.

Les symptômes et manifestations cliniques sont nombreux et variés. L’atteinte hépatique se manifeste sous la forme d’une hépatite chronique active avec une élévation modérée des transaminases sériques, d’une cirrhose progressive (fatigue, anorexie, ictère) ou d’une hépatite aiguë parfois fulminante. Les symptômes neurologiques dépendent de la localisation des lésions cérébrales et associent, à des degrés divers, tremblement, dystonie, syndrome extrapyramidal. Les troubles neuropsychologiques sont fréquents.

Il est essentiel de savoir évoquer le diagnostic de MW car le pronostic dépend essentiellement de la précocité de la mise en route du traitement.

Le bilan cuprique : typiquement dans la MW, il existe une hypocéruloplasminémie, une hypocuprémie, et une hypercuprurie des 24 heures.

Le diagnostic des formes neurologiques de MW est en général facile à confirmer sur l’association des anomalies biologiques, la présence quasi constante d’un anneau de Kayser Fleischer (fig 1) et sur les anomalies en imagerie par résonance magnétique (hypersignaux en flair des noyaux lenticulaires, du mésencéphale, des noyaux dentelés du cervelet ) (Fig 2).

Les difficultés diagnostiques sont plus importantes dans les formes hépatiques sans manifestation neurologique où manque l’anneau de Kayser Fleisher, voire la diminution de la céruloplasmine. Le dosage de cuivre hépatique peut alors être nécessaire pour confirmer le diagnostic.

Plus de 400 mutations du gène Wilson sont décrites. D’autres restent à découvrir ; aussi la recherche de mutation permet de confirmer le diagnostic de MW dans environ 90 % des cas.

Le traitement de la MW repose sur l’utilisation

- soit de chélateurs du cuivre, comme la D-Pénicillamine (Trolovol®) ou la Triéthylène tétramine (Trientine®), éliminant le cuivre dans les urines,

- soit du Zinc (Wilzin®) qui permet une diminution de l’absorption du cuivre.

Ce traitement est associé à une alimentation pauvre en cuivre, en évitant le chocolat noir, les fruits secs, les abats, les coquillages et crustacés. Sous traitement, les grossesses sont possibles. Les traitements par chélateur ou sels de zinc ne doivent pas être arrêtés, mais la posologie est le plus souvent réduite et adaptée à la cupriurie.

Dans les atteintes hépatiques fulminantes, il est nécessaire d’avoir recours à une transplantation hépatique. Dans les formes neurologiques ne répondant pas au traitement médical, la transplantation hépatique est également discutée au cas par cas en concertation avec les centres de référence de la maladie.

Le suivi est particulièrement important. Une réaggravation clinique ou biologique doit faire évoquer en premier lieu une mauvaise observance du traitement. Le traitement doit être poursuivi à vie et toute interruption entraîne dans des délais variables (de quelques mois à quelques années) une aggravation parfois fulminante de la maladie.

Ce suivi régulier, assuré par les médecins généralistes avec l’appui des équipes multidisciplinaires des centres de référence et/ou de compétences composées de pédiatres, hépatologues et neurologues, permet de dépister précocement des effets secondaires du traitement, une mauvaise observance thérapeutique ou une complication tardive de la maladie.

- La D pénicillamine peut induire des complications allergiques, une protéinurie, une leucopénie, une thrombopénie ou des affections auto-immunes (lupus érythémateux disséminé) régressives à l’arrêt du traitement, et plus tardivement une élastopathie.

- La cupriurie des 24 heures est un élément important de la surveillance biologique. Sous chélateurs du cuivre, favorisant l’élimination de cuivre dans les urines, la cupriurie augmente. Sous zinc, qui favorise l’élimination de cuivre dans les selles, la cupriurie diminue.

- A plus long terme, ces patients semblent prédisposer à développer des hépatocarcinomes.