Origine génétique : où en est-on ?

En France, les pancréatites sont le plus souvent d’origine alcoolique (80 % des formes chroniques). Cependant, moins de 5 % des sujets ayant une consommation excessive d’alcool développent une maladie du pancréas, ce qui suggère l’existence de facteurs de susceptibilité à l’alcool, notamment génétiques.

D’importants progrès ont été réalisés dans la compréhension des mutations génétiques à l’origine de pancréatites, et « plusieurs gènes ont été découverts dont les mutations, pour certains, sont responsables d’une pancréatite, mais qui, pour d’autres, constituent des facteurs de susceptibilité », rapporte le Pr Vinciane Rebours, qui coordonne le Centre de référence des maladies rares du pancréas, ou PaRaDis (Pancreatic Rare Diseases).

Plusieurs travaux récents ont mis en évidence l’existence de variants génétiques plus fréquemment trouvés dans des cohortes de patients présentant une pancréatite chronique alcoolique, démontrant ainsi la sensibilité pancréatique « génétique » de ces patients à l’alcool. La recherche de ces variants, dont le nombre devrait s’accroître à l’heure du séquençage de l’exome, ne se fait pas encore en routine.

Pas de thérapie génique pour l’instant

En pratique aujourd’hui, une analyse génétique est réalisée dans des cas particuliers de pancréatite : chez des patients jeunes, présentant un premier épisode de pancréatite sans cause évidente, ou au cours d’une pancréatite de présentation atypique pour laquelle la cause évoquée n’est pas évidente (par exemple, une consommation chronique mais faible d’alcool).

On cherche des mutations de PRSS1 (gène du trypsinogène cationique), de transmission autosomique dominante, mais qui sont assez rares puisqu’elles ne concernent que 200 familles en France. Il est également possible de chercher des mutations de gènes de susceptibilité, comme celles du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), pour lequel plus de 2 000 mutations sont identifiées avec des conséquences phénotypiques variables, du gène CTRC (chymotrypsine C), dont les fonctions sont encore mal connues, ou encore du gène Spink1 (serine protease inhibitor kazal type 1). Il existe de nombreux autres gènes, non étudiés en routine par tous les laboratoires, comme CPA1, CASR…

« Il est très probable que la part génétique expliquant la survenue de pancréatites prendra de plus en plus de place dans les années futures », souligne le Pr Rebours. Mais, pour l’instant, si l’on connaît un certain nombre de mutations et leurs conséquences fonctionnelles, l’analyse génétique n’a que peu d’impact sur la prise en charge des patients. Il n’y a pas de thérapie génique, et seules les mutations de classe III du gène CFTR, qui concernent un nombre très restreint de patients, sont accessibles à un traitement qui potentialise les canaux chlore pancréatiques.

« Les progrès de la génétique ne doivent pas faire oublier les deux principaux facteurs de risque de pancréatite que sont l’alcool et le tabac », rappelle le Pr Rebours.

D’après un entretien avec le Pr Vinciane Rebours, coordinatrice du Centre de référence des maladies rares du pancréas, hôpital Beaujon, Clichy

Conférence JFHOD du Pr Philippe Lévy, palais des congrès de Paris, Grand Amphi, dimanche 25 mars, 9 h 14
Fiche Genmad : conseils de prise en charge des pancréatites héréditaires, www.snfge.org/recommandations