Une réactivité conditionnée par la réaction au sevrage

Très tôt dans la vie, le microbiote intestinal module l’ontogenèse et la maturation du système immunitaire. Au départ, les bactéries, tels que les lactobacilles et les bifidobactéries, se développent chez le nourrisson et l'enfant en bas âge grâce à l’alimentation lactée exclusive, permettant une charge bactérienne et une réaction immunitaire relativement modestes. Si le microbiote se constitue dès la naissance, il prend réellement forme à partir de la diversification alimentaire. Celle-ci doit avoir lieu lors d’une fenêtre d’opportunité, entre deux et quatre semaines chez les murins, ce qui correspond chez le mammifère à la transition entre une alimentation exclusivement lactée et une alimentation diversifiée, entre quatre et six mois chez l’Homme. « Nous avons montré (1) que la diversification de la nourriture à ce moment précis induit celle, rapide et considérable (d’un facteur 10 à 100), du microbiote intestinal, explique le Pr Gérard Eberl, directeur de l’Unité micro-environnement et immunité (Institut Pasteur, Paris), qui présentait ses résultats au neuvième congrès international sur le microbiote et la santé (7-8 mars 2020, Madrid). En réaction à cette colonisation massive, on observe une réponse immunitaire vigoureuse appelée « réaction au sevrage » ; le sevrage indiquant que le lait n’est plus l’unique source nutritionnelle. Cette réponse immunitaire, qui passe par l’induction des lymphocytes T régulateurs, est indispensable à l’éducation et au développement équilibré du système immunitaire. Elle doit avoir lieu pendant une fenêtre de temps spécifique, probablement entre le quatrième et le sixième mois révolus de l’enfant. Si cette régulation du système immunitaire ne respecte pas la fenêtre d’opportunité de diversification alimentaire, cela peut engendrer une hypersusceptibilité aux maladies inflammatoires, qui pourrait s’expliquer par une diminution de la régulation immunitaire ou une réactivité basale accrue ». 

Un surrisque lié à l’empreinte pathogénique

Les conditions de la réaction au sevrage sont donc déterminantes. « Chez la souris, nous avons bloqué ou reporté cette fenêtre temporelle au cours de laquelle a normalement lieu la réaction au sevrage, détaille le Pr Eberl. Cela a empêché définitivement l’induction de cette réponse au sevrage nécessaire au système immunitaire. La mise en contact ultérieure avec les mêmes bactéries qui auraient dû coloniser son intestin au moment opportun ne permet pas un développement normal du système immunitaire. Celui-ci réagit alors de manière exagérée lorsqu’il est face à des allergènes ou des inflammations intestinales ». Cette piste est étayée en clinique par des études portant sur des enfants traités par antibiotiques pour une infection néonatale. Ces derniers ont un surrisque de développer plus tard pendant l’enfance des allergies et des maladies inflammatoires telles que les MICI.

Lorsque la réaction au sevrage ne s’effectue pas correctement, une empreinte pathogénique s’instaure qui peut durer jusqu’à l’âge adulte. Cela entraînerait plus tard, une susceptibilité accrue aux pathologies inflammatoires dont les MICI, les allergies, les maladies auto-immunes et leurs conséquences (cancer colorectal, diabète, etc.), voire les maladies neurodégénératives (maladies de Parkinson ou Alzheimer). « Cela rejoint la théorie hygiéniste étayée par de nombreuses études épidémiologiques qui suggèrent qu’une hygiène excessive, et donc une exposition insuffisante aux micro-organismes, modifie le microbiote intestinal et donc ses fonctions avec, à la clé, un risque accru vis-à-vis des pathologies inflammatoires », ajoute le Pr Eberl.

(1) Al Nabhani et al., Immunity 2019, 50, 1–13