Cinq nouveaux gènes du Parkinson

LA RECHERCHE des origines génétiques de la maladie de Parkinson avance par à-coups. Deux gènes, MAPT et SNCA, puis 4 autres, BST1, LRRK2, GAK et HLA-DRB5, ont été mis en évidence au cours d’études d’association sur le génome entier (GWAS, pour Genome-Wide Association Studies). Soit un total de 6 gènes. Pour avancer, pour en découvrir davantage, les investigateurs de ces études antérieures ont décidé de former un consortium, l’« International Parkinson Disease Genomics Consortium ». Ils ont repris, dans le cadre d’une méta-analyse prospective, les données des cinq études menées aux États-Unis (2), Royaume-Uni, Allemagne et France (équipes INSERM et CNRS).

Comme à chaque fois, l’étude s’est déroulée en deux temps. Le premier consistait en une phase de découverte. Il a porté sur 5 333 cas et 12 019 témoins. Ils ont été génotypés et les données ont porté sur 7 689 524 SNP (polymorphisme d’un seul nucléotide). Les résultats de cette première partie ont été confirmés au cours de la phase de réplication. Il s’agissait alors de 7 053 cas et 9 007 témoins. C’est ainsi qu’ont été identifiés 11 loci. Six d’entre eux étaient déjà connus (voir plus haut), mais 5 nouveaux sont apparus : ACMSD, STK39, MCCC1/LAMP3, SYT11 et CCDC62/HIP1R. Au passage les auteurs précisent que si les études GWAS antérieures n’avaient pas la puissance suffisante pour affirmer le rôle des loci BST1, LRRK2, GAK, ils apportent cette confirmation.

Le risque combiné attribuable à la population a été calculé à 60,3 % (IC 95 % : 43,7-69,3). Au cours de l’analyse du profil de risque, l’odds ratio du quintile le plus élevé a été estimé à 2,51 (IC95 % : 2,23-2,83), alors qu’il était à 1 pour le quintile le plus bas.

Candidats à une explication biologique.

Parmi les loci identifiés plusieurs peuvent être des candidats à une explication biologique de la maladie de Parkinson. Ainsi, ACMSD est associé à l’homéostasie des acides picolinique et quinolinique, cibles thérapeutiques dans diverses affections du système nerveux central. Le locus identifié près de STK39 a été associé à l’autisme, l’HTA et les états inflammatoires, mais jamais à des phénotypes neurodégénératifs. Le locus LAMP3 pourrait être impliqué partiellement dans la modulation de la fonction neurosécrétoire des lignées cellulaires PC12. HLA-DRB5 est associé à la sclérose en plaques, à l’immunocompétence et à l’histocompatibilité, ce locus accréditerait une théorie inflammatoire du Parkinson. HIP1R est impliqué dans les voies de la mort cellulaire, il interagit avec l’huntingtine. Le locus SYT11 a déjà été incriminé dans les Parkinson sporadiques ou familiaux, il aurait des interactions avec le gène PARK2. LRRK2, enfin, agirait plutôt par une exagération de sa fonction normale que par un gain de fonction anormale.

Les signataires de l’étude admettent que leur travail présente encore quelques faiblesses. Essentiellement il s’agit de la mise en évidence d’une association et non d’une relation causale. Mais ils pensent ouvrir la porte à d’autres recherches sur les bases biologiques de la maladie et donc à des traitements.

Lancet doi : 10.1016/S0140-6736(10)62345-8.