Cinq nouveaux loci sont impliqués

DANS 20 à 30 % des cancers du sein, il existe un antécédent familial. Une femme ayant un parent du premier degré atteint de cette tumeur à un risque doublé (quintuplé s’il s’agit de deux parents du premier degré). Entre 5 et 10 % des cancers du sein sont dus à une susceptibilité génétique majeure, c’est-à-dire résultant d’une mutation d’un gène à risque tumoral élevé (principalement BRCA1 et BRCA2). Ces mutations à risque élevé ou modéré, sont toutefois rares et n’expliquent que 20 % du risque familial.

Les autres cas familiaux seraient multigéniques, combinant l’effet de variations génétiques communes dans plusieurs gènes de susceptibilité mineure au cancer du sein. De récentes études d’association génomique ont pu identifier de tels variants dans 13 loci.

Afin d’identifier d’autres allèles communs de susceptibilité au cancer du sein, une équipe dirigée par le Dr Douglas Easton (Cambridge, Royaume-Uni) a réalisé une étude d’association génomique, la plus vaste à ce jour.

Près de 583 000 variants (SNP) ont été analysés dans le génome de 3 660 femmes atteintes d’un cancer du sein familial (cas) et 4 900 femmes indemnes (témoins).. Puis, les associations suspectes ont été évaluées dans une seconde série de 12 600 cas et 12 200 témoins.

Résultat, les chercheurs ont pu confirmer les 13 loci de susceptibilité préalablement établis. Ils ont aussi découvert 5 nouveaux loci de susceptibilité, dont 3 sur le chromosome 10 :

- Un variant est situé au locus 9p21, qui contient les gènes CDKN2A et CDKN2B (encodant des inhibiteurs de kinases cycline-dépendant) ; c’est le premier variant commun prédisposant au cancer du sein et au mélanome.

- Un variant est situé au locus 11q13, dans une région sans gène mais souvent amplifiée dans les tumeurs, y compris dans le cancer du sein. Les gènes de proximité incluent MYEOV (surexprimé dans le myélome), CCND1 (encodant une cycline D1 altérée dans de nombreuses tumeurs), ORAOV1 (surexprimé dans le cancer buccal) et 3 gènes de facteurs de croissance des fibroblastes (FGF19, FGF4 et FGF3).

- Un variant (chr. 10) est situé dans le gène ZNF365 (une protéine zinc finger).

- Un variant est situé dans une région du chromosome 10 qui contient les gènes ANKRD16 (ankyrin repeat domain 16) et FBXO18 (protéine F-box et hélicase 18).

- Enfin un variant est situé dans une région du chromosome 10 en amont du gène ZMIZ1 (une protéine zinc finger).

1,2 % du risque familial.

Ces 5 nouveaux loci pourraient expliquer environ 1,2 % du risque familial. Au total, les 18 loci liés à une susceptibilité mineure au cancer du sein expliquent environ 8 % du risque familial de cancer du sein.

Le risque familial résiduel, estiment les chercheurs, est probablement dû à une association d’un plus grand nombre de variants communs conférant chacun un risque encore plus faible, ainsi qu’à des variants encore plus rares.

La découverte de ces gènes pourrait conduire à la mise au point d’un test génétique puissant prédictif du risque de cancer du sein. Des interventions préventives pourraient alors cibler les femmes concernées.

Nature Genetics 9 mai 2010, Turnbull et coll.