L’UNE DES FORMES les plus sévères de rétinopathie congénitale dégénérative est représentée par l’amaurose congénitale de Leber. Cette maladie, causée par une mutation pouvant atteindre un gène parmi un groupe de 13 gènes, provoque chez les enfants atteints une perte sévère de la vision associée à des mouvements anormaux des yeux (nystagmus). Le diagnostic clinique est confirmé par une diminution du réflexe pupillaire à la lumière, avec des réponses plates ou indétectables à l’électrorétinographie. Il n’y a pas de traitement. L’altération visuelle progresse vers la cécité complète dans la troisième ou quatrième décennie de la vie.
L’amaurose congénitale de Leber de type 2 est causée par une mutation sur un gène qui code une protéine nécessaire à l’activité d’une enzyme (isomérohydrolase) de l’épithélium pigmentaire (gène RPE65) et représente environ 6 % des cas.
Des études montrant que les mutations sur RPE65 entraînent une réduction du 11-cis rétinal ont donné une piste pour un traitement par thérapie génique.
Ce sont les résultats d’une étude clinique de phase 1 à doses croissantes, menée dans l’hôpital pour enfants de Philadelphie, qui sont présentés dans le « Lancet ».
Albert Maguire et coll. ont utilisé le vecteur viral AAV (adeno-associated virus) défectif pour la réplication, chargé de l’ADNc de type sauvage du gène RPE65, codant donc la protéine nécessaire pour l’activité isomérohydrolase de l’épithélium pigmentaire rétinien.
Se mouvoir dans un parcours d’obstacles.
Les 12 patients inclus, âgés de 8 à 44 ans, ont été traités par une injection dans l’il souffrant du déficit visuel le plus important. Une amélioration de la fonction rétinienne est observée chez tous les patients. L’effet est stable au cours du temps tout au long du suivi de deux ans.
L’évaluation de la fonction rétinienne globale montre une amélioration significative de la vision chez les patients. Le résultat le plus marquant est une récupération de la capacité à se mouvoir correctement à travers un parcours d’obstacles sans aide et même en lumière atténuée.
Les tests objectifs donnent des preuves quantifiées d’une fonction rétinienne et d’une sensorialité améliorées. La pupillométrie, un test sensible et robuste de la réponse rétinienne à la lumière, montre un myosis après illumination de l’il injecté, et non de l’il témoin.
La mesure de l’amplitude et de la vitesse de la constriction confirme l’acquisition de cette fonction.
La mesure des mouvements de l’il montre une réduction du nystagmus chez la plupart des patients. Ce qui signifie une amélioration de la fixation et de la capacité de l’il à se maintenir aligné avec un objet.
Les résultats subjectifs corroborent les améliorations objectives. Ainsi, le comportement visuel des enfants inclus dans l’étude, comme en témoigne l’habilité ambulatoire, est sensiblement meilleur.
Une augmentation de l’étendue du champ visuel des yeux traités est obtenue. Elle est en gros corrélée à la surface de la rétine atteinte par le vecteur de gène.
Les tests de champ visuel et de pupillométrie montrent des améliorations uniquement dans l’il injecté. Toutefois, une amélioration bilatérale de la fonction visuelle (acuité visuelle) est notée chez de nombreux patients.
« les résultats confirment notre hypothèse selon laquelle la réponse à une thérapie génique subrétinienne dépend de l’extension de l’atteinte rétinienne et de ce fait, de l’âge du patient. » Le résultat le plus important est enregistré chez les patients les plus jeunes. « L’efficacité du traitement sera améliorée si le traitement est appliqué chez l’enfant avant la dégénérescence rétinienne. »
Les patients peuvent ne pas récupérer une acuité visuelle normale en raison de l’effet amblyopique du nystagmus congénital, qui empêche une vision centrale de haute résolution (image brouillée à cause de l’instabilité de la fixation).
« Le succès de cette thérapie génique donne des bases pour tenter des approches dans d’autres formes d’amauroses de Leber ainsi que dans d’autres maladies rétiniennes d’installation précoce. »
Albert Maguire et coll. The Lancet, publié en ligne le 24 octobre 2009.
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