Des cibles selon les sous-types de sarcome

EN ÉTUDIANT le génome de 7 principaux sous-types de sarcomes des tissus mous (207 échantillons), des chercheurs américains ont identifié les gènes et les voies de signal impliqués dans les différents sous-types. Ce travail dévoile de nouvelles cibles thérapeutiques pour des sous-types spécifiques, avec des implications thérapeutiques presque immédiates.

Les sarcomes des tissus mous, de rares tumeurs malignes développées aux dépends du tissu conjonctif extra-squelettique (tissus adipeux, musculaire, vaisseaux, système nerveux périphérique), sont responsables chaque année d’environ 4 000 décès aux États-Unis. Ces cancers montrent une grande diversité histologique (plus de 50 sous-groupes), mais les altérations moléculaires en cause restent peu connues.

Barretina et coll. ont analysé la séquence ADN, le nombre de copies et l’expression des ARNm dans 207 échantillons de sarcomes des tissus mous, appartenant à 7 principaux sous-types. L’étude offre une carte détaillée des altérations moléculaires trouvées dans les différents sous-types, avec des implications thérapeutiques importantes.

Les inhibiteurs de la PI3K.

Ainsi, des mutations PIK3CA sont trouvées dans 18% des liposarcomes myxoides, elles sont associées a une activation Akt et à un mauvais pronostic. Ces tumeurs pourraient répondre a un traitement par les inhibiteurs de la PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), actuellement en évaluation clinique.

De même, des mutations du gène suppresseur de tumeur NF1 sont trouvées dans 10% des myxofibrosarcomes et 8% des liposarcomes pléomorphes. La perte du NF1 semble provoquer une activation de la voie mTOR; ces tumeurs pourraient répondre a des inhibiteurs de mTOR.

Enfin, une amplification du chromosome 12 est trouvée dans 90% des liposarcomes dédifférenciés, et les chercheurs ont découvert que l’inactivation (par shARN) de plusieurs gènes amplifiés, tels CDK4 et YEATS4/MDM2, diminue la prolifération cellulaire; ceci plaide pour évaluer des inhibiteurs de CDK4, comme la molécule PD0332991, ainsi que des agents ciblant l’interaction p53-MDM2 dans les liposarcomes dédifférenciés.

Nature Genetics, 4 juillet 2010, DOI: 10.1038/ng.619.