Parmi les mutations de gènes dans le cancer métastatique de la prostate, une seule mutation se révèle associée à la survie, qui, selon une large étude de patients, est prédictive d'une forme trés agressive trois fois plus létale. Deux autres mutations sont associées à la réponse thérapeutique et trois autres apparaissent comme des potentielles cibles thérapeutiques.
« Notre étude s'est intéressée tout particulièrement au cancer de la prostate pour comprendre quel est le "moteur" de la croissance tumorale et comment un large éventail de gènes affecte le cancer et sa réponse au traitement. Nous avons identifié une mutation génétique particulière qui semble indiquer que les tumeurs vont être plus agressives, justifiant pour ces hommes atteints la nécessité de prescrire un traitement le plus maximaliste possible qui existe », explique le Pr Johann de Bono de l'Institute of Cancer Research à Londres.
Des mutations génétiques prédictives de la survie
« Notre recherche pourrait également ouvrir de nouvelles approches pour le traitement du cancer de la prostate et suggère que certains patients pourraient bénéficier d'une immunothérapie associée à un médicament déjà utilisé contre le cancer du sein. Voici un excellent exemple illustrant comment la recherche génétique peut découvrir des liens communs entre les cancers et s'assurer que les découvertes sur un type de cancer peuvent également bénéficier à d'autres cancers », ajoute-t-il.
L'équipe internationale, dirigée par les Drs Peter Nelson (Fred Hutchinson cancer research center à Seattle), Mark Rubin (Université de Bern en Suisse), Arul Chinnaiyan (University médicale du Michigan), et Charles Sawyers (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York), a entrepris la plus large étude génomique à ce jour sur le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC). Les chercheurs ont analysé les profils génomiques et transcriptomiques des tumeurs de 429 patients mCRPC, ainsi que l'histologie et les résultats cliniques. Pour 128 patients traités par un inhibiteur du signal du récepteur androgène (abiratérone ou enzalutamide), les chercheurs ont examiné l'association de 18 mutations au niveau ADN ou ARN. Leurs résultats sont publiés dans la revue PNAS.
De façon surprenante, une seule mutation - la perte du gène tumeur-suppresseur du rétinoblastome (RB1) - se montre associée à une survie plus courte. Les patients présentant cette mutation dans leur tumeur (environ 1 patient sur 5) ont 3 fois plus de risque de mourrir du cancer. Ils ont aussi 6 fois plus de risque de rechuter sous traitement standard durant l'étude, en comparaison aux patients non porteurs de cette mutation.
Des mutations dans 2 autres gènes - p53 et le gène du récepteur androgène - sont aussi associées à un risque accru de rechute sous abiratérone ou enzalutamide.
Par contraste, des mutations dans les gènes de réparation d'ADN (BRCA1, BRCA2, ATM) et dans les genes PI3K sont relativement fréquentes mais sans impact sur la survie ou sur le traitement par abiraterone ou enzalutamide.
Enfin, les patients présentant dans leurs tumeurs des mutations du gène CDK12, des mutations liées à une bonne réponse à l'immunothérapie, se révèlent présenter souvent des mutations dans les gènes CDK4 et CCND1 qui sont ciblées dans le cancer du sein par le médicament palbociclib. Ceci suggère que dans ce sous-groupe de patients, l'association immunothérapie et palbociclib pourrait représenter une thérapie efficace.
« Il existe un grand nombre de mutations génétiques présentes dans une tumeur et il est crucial de déterminer leur importance relative afin d'offrir la meilleure médecine de précision aux patients cancéreux », commente dans un communiqué le Pr Paul Workman, directeur de l'Institute of Cancer Research à Londres. « Cette étude a identifié, parmi les mutations génétiques des tumeurs avancées de la prostate, celles qui sont les plus importantes pour le traitement et la survie. Elle a distingué notamment une mutation d'un gène ayant un impact très défavorable sur la durée de vie des patients. L'essentiel maintenant est d'utiliser ces informations pour développer un test qui identifie les hommes concernés et de s'assurer qu'ils reçoivent les meilleurs traitements disponibles à ce jour, tout en concentrant nos efforts pour améliorer les options dans le futur ».
W. Abida et al., PNAS, 10.1073/pnas.1902651116, 2019
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