Hypophosphatasie sévère de l’enfant : une enzyme efficace

DE NOTRE CORRESPONDANTE

L’HYPOPHOSPHATASIE, maladie héréditaire rare due au déficit d’activité de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique (TNSALP), est caractérisée, donc, par un manque sérique d’activité phosphatase alcaline ainsi que par un défaut de minéralisation osseuse.

L’enzyme TNSALP a pour fonction de déphosphoryler le pyrophosphate inorganique (PPi) en phosphate inorganique (Pi) qui représente le principal composant, avec le calcium, de la matrice osseuse ; elle déphosphoryle aussi le phosphate de pyridoxal (PLP), une forme phosphorylée de la vitamine B6, pour lui permettre de franchir la barrière hémato-encéphalique et de jouer son rôle de cofacteur indispensable à la synthèse du neurotransmetteur GABA.

L’accumulation extracellulaire du pyrophosphate inorganique (PPi), un inhibiteur de la minéralisation osseuse, conduit au rachitisme ou à l’ostéomalacie. Le métabolisme de la vitamine B6 perturbé explique les crises épileptiques sensibles à la pyridoxine.

La maladie clinique est très variable selon les mutations et le mode de transmission, allant du décès néonatal à une forme quasi bénigne de l’adulte. Les bébés sévèrement affectés meurent souvent d’insuffisance respiratoire due à une malformation progressive du thorax ou présentent une maladie osseuse persistante.

Il n’existe à ce jour aucun traitement approuvé de l’hypophosphatasie.

L’asfosate alfa, forme recombinante de la TNSALP.

L’ENB-400 (asfotase alfa), développé par le Laboratoire Enobia Pharma, est une forme recombinante de la TNSALP ciblée à l’os. Chez la souris K. O. génétiquement déficiente en tnsalp, qui procure un modèle d’hypophosphatasie infantile, ce traitement enzymatique prévient les manifestations de la maladie.

Whyte et coll. rapportent maintenant les résultats d’un essai ouvert évaluant l’ENB-400 chez de jeunes enfants de moins de 3 ans ayant une forme périnatale ou infantile d’hypophosphatasie, potentiellement fatale ou sévère.

Le premier objectif évalué était la cicatrisation du rachitisme, établie par radiographie. Les chercheurs ont aussi évalué le développement moteur et cognitif, la fonction respiratoire, et l’innocuité, ainsi que la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’ENB-400.

Sur 11 patients enrôlés, 10 ont eu six mois de traitement, et 9 patients ont été traités pendant au moins un an (4 avec une forme périnatale, 5 avec une forme infantile).

Cicatrisation du rachitisme.

L’étude montre une cicatrisation du rachitisme à six mois chez 9 patients, accompagnée d’une amélioration du développement et de la fonction pulmonaire.

Les taux plasmatiques élevés du pyrophosphate inorganique (PPi) et du phosphate de pyridoxal (PLP) diminuent.

La reminéralisation squelettique s’accompagne le plus souvent d’une élévation des taux sériques d’hormone parathyroïdienne, qui exige une supplémentation calcique alimentaire.

On n’observe aucune hypocalcémie, calcification ectopique, ou effets secondaires sérieux liés au médicament.

Quatre patients ont développé de faibles taux d’anticorps anti-ENB-400, sans toutefois l’apparition d’anomalies cliniques, biochimiques ou auto-immunes à un an de traitement.

Whyte et coll. New England Journal of Medicine du 8 mars 2012, p. 904.