La double vocation d’un gène

DE NOTRE CORRESPONDANTE

L’ANÉMIE de Fanconi, qui se manifeste par des malformations congénitales variées, une insuffisance médullaire et une prédisposition à la leucémie et à d’autres cancers, est une maladie rare liée à une instabilité chromosomique. On connaissait jusqu’ici 13 gènes dont les mutations bi-alléliques germinales peuvent causer la maladie de Fanconi : FANCA (deux tiers des cas), FANCB, FANCC, FANCD1 (ou BRCA2, impliqué dans les cancers du sein familiaux), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ (ou BRIP1), FANCL, FANCM et FANCN (ou PALB2).

Vaz, Hanenberg et coll. ont étudié une famille consanguine d’origine pakistanaise atteinte d’une maladie de Fanconi non causée par l’un de ces 13 gènes. En analysant l’ADN des parents, et des 3 enfants (deux touchés), ils ont pu attribuer l’anémie de Fanconi à une mutation homozygote du gène RAD51C (chromosome 17q).

Le gène RAD51C est connu pour jouer un rôle crucial dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue. Cependant, à ce jour, aucune maladie n’avait encore été associée à une mutation de RAD51C ou même des gènes paralogues RAD51. Puisque la délétion de RAD51C chez la souris provoque le décès in utero, il est probable que la mutation homozygote de ce gène dans la famille étudiée est associée à une fonction résiduelle qui permet la survie. « Cette découverte suggère qu’il pourrait être intéressant de dépister le gène RAD51C et les autres paralogues RAD51 non seulement chez les familles atteintes de maladie de Fanconi, mais aussi dans les cancers familiaux sans mutation définie », estiment les chercheurs.

Chez 1 100 femmes allemandes.

Dans une autre étude, Meindl, Hanenberg et coll. ont analysé le gène RAD51C chez 1 100 femmes allemandes ayant un cancer gynécologique familial (sein ou sein et ovaire). En effet, plusieurs gènes de susceptibilité au cancer du sein - BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, BRIP1 et PALB2 - jouent un rôle essentiel dans la stabilité du génome. Les checheurs ont découvert la présence, chez un petit nombre de femmes, de 6 mutations mono-alléliques de RAD51C qui majorent le risque de cancer du sein et de l’ovaire. Elles ont été trouvées chez 1,3 % des 480 femmes ayant un cancer familial du sein et de l’ovaire, mais chez aucune des 620 femmes ayant un cancer familial du sein uniquement, ni chez 2 900 témoins. La mutation germinale de RAD51C chez les femmes ayant un cancer gynécologique familial est donc assez rare (0,6 % d’entre elles). RAD51C n’est donc pas le gène BRCA3 tant attendu.

D’autres cancers, probablement.

« Le gène RAD51C identifié initialement dans une maladie rare de l’enfant, l’anémie de Fanconi, a ensuite été identifié comme un gène de susceptibilité au cancer, il est rare mais hautement pénétrant pour le cancer du sein et de l’ovaire, souligne pour le « Quotidien » le Dr Helmut Hanenberg (Dusseldorf, Allemagne) qui a co-dirigé les deux études. C’est le quatrième gène de Fanconi associé au cancer du sein et de l’ovaire : BRCA2 ou FANCD1 ; BRIP1 ou FANCJ ; PALB2 ou FANCN ; et maintenant RAD51C ou FANCO. Il est probable qu’il constitue également un gène de susceptibilité à d’autres cancers. Cela souligne l’étroite association entre de rares maladies pédiatriques de la réparation d’ADN et la susceptibilité au cancer. Ces résultats étayent l’hypothèse d’allèles rares pour une maladie fréquente, par opposition au modèle actuellement en faveur dans lequel de nombreux loci du génome contribuent ensemble au risque de cancer ».

Nature Genetics, Meindl et coll., Vaz et coll., DOI: 10.1038/ng.569, DOI: 10.1038/ng.5709.