Le Golden retriever permet de découvrir une cause d’ichtyose

DE NOTRE CORRESPONDANTE

LES ICHTYOSES (du grec ichtyus qui signifie écaille de poisson) regroupent un ensemble hétérogène de dermatoses génétiques, caractérisées par une desquamation anormale sur tout le corps.

Tandis que l’ichtyose vulgaire autosomique est une maladie fréquente et modérée, d’autres formes sont des maladies congénitales rares, telles les ichtyoses congénitales récessives autosomiques (ICRA) dont la forme très sévère de l’ichtyose arlequin.

La cause génétique des ICRA a été déterminée pour 80 % des individus affectés, avec 7 gènes impliqués à ce jour (TGM1, ALOX12B, ALOXE3, ABCA12, NIPAL4, CYP4F22, et LIPN).

Afin d’identifier d’autres causes génétiques d’ichtyoses humaines, et étant donné la difficulté à rassembler suffisamment de familles affectées d’une même entité clinique, Grall et coll. se sont intéressés au Golden retriever, une race canine affectée d’une ichtyose lamellaire ressemblant aux ichtyoses congénitales récessives autosomiques humaines. Ce travail, dirigé par le Dr Catherine André (CNRS-Université de Rennes, France) et le Dr Judith Fischer (CEA d’Evry en France et Université Clinique de Fribourg en Allemagne), est publié dans la revue « Nature Genetics ».

Le Golden retriever est l’une des douze races canines affectées d’une forme d’ichtyose particulière à la race, et les gènes responsables ont déjà été identifiés chez le Norfolk terrier (KRT10) et le Jack Russell terrier (TGM1) puis rattachés à des ichtyoses humaines, soulignant l’intérêt de ces modèles génétiques spontanés chez le chien.

En conduisant une étude génomique d’association chez 40 Golden retriever (20 chiens affectés et 20 chiens témoins), suivie d’un séquençage génétique du gène candidat, Grall et coll. ont identifié une mutation causale dans le gène PNPLA1, qui n’avait pas encore été mis en cause dans une maladie.

Fort de cette découverte, les chercheurs ont alors séquencé ce gène chez 10 familles consanguines atteintes d’ICRA et présentant une homozygotie de la région 6p21 contenant le gène PNPLA1.

Cette recherche fut fructueuse. Des mutations du gène ont été découvertes dans deux familles, chez 6 membres affectés d’ICRA. Ces 6 individus étaient des « bébés collodion », c’est-à-dire sévèrement affectés dès la naissance.

Les expériences supplémentaires ont souligné le rôle important de la protéine PNPLA1 humaine dans la barrière lipidique épidermique.

Les mutations affectent le domaine enzymatique de PNPLA1, une phospholipase de type patatine, causant vraisemblablement sa perte de fonction.

Chez le chien, PNPLA1 est principalement exprimé dans les kératinocytes de la peau.

Dans la peau humaine normale, PNPLA1 est présente dans le cytoplasme des kératinocytes de la couche supérieure de l’épiderme, où elle pourrait jouer un rôle dans la synthèse ou le remodelage des glycérophospholipides du cytosquelette.

Brevet et licence.

La découverte du gène PNPLA1 chez le Golden retriever a donné lieu à un dépôt de brevet au nom du CNRS et de l’université de Rennes 1, et une licence internationale a été octroyée à Antagene pour la commercialisation d’un test génétique pour le diagnostic et le dépistage, afin d’aider à une meilleure gestion de l’élevage. Cette maladie s’est rapidement répandue dans la race dans les années 1980, suite à l’utilisation de chiens atteints pour la reproduction, et la fréquence de la mutation dans cette race est estimée à 50 %, avec 40 % de chiens porteurs, 30 % de chiens atteints et 30 % de chiens sains.

Nature Genetics, 15 janvier 2012, Grall et coll.