Les télomères, ces séquences répétées situées à l'extrémité des chromosomes, constituent un marqueur de l'âge cellulaire. Plus ils sont courts, moins les cellules peuvent se diviser et plus certaines pathologies liées à l'âge sont fréquentes. Ce que l'on connaît moins, ce sont les effets des télomères quand ils sont plus longs : sont-ils protecteurs ou délétères ?
Dans une étude publiée dans le « New England Journal of Medicine », les chercheurs de l'école de médecine de l'université Johns Hopkins ont montré que l'hématopoïèse clonale est associée à une fréquence plus importante de télomères anormalement longs.
L'hématopoïèse clonale est une maladie hématologique asymptomatique aux origines encore mal connues. Elle se caractérise par une augmentation de la fréquence de mutations somatiques dans des celles sanguines, associée à un surrisque d'hémopathies malignes, aussi bien myéloïdes que lymphoïdes, ainsi que de mortalité cardiovasculaire attribuée à l’impact de ces mutations sur les fonctions pro-inflammatoires des cellules monocytaires et macrophagiques.
La mutation POT1 associée à des télomères longs à l'âge adulte
Dans le cadre d'un projet de recherche financé par les instituts nationaux américains de la santé (NIH), les auteurs ont examiné des caractéristiques cliniques et moléculaires de 17 patients porteurs d'une mutation par perte de fonction touchant le gène POT1, qui code pour une protéine capable de dégrader et raccourcir les télomères. Avant de les comparer à celles de 21 patients non porteurs de la mutation. Une cohorte de validation de six nouveaux porteurs de la mutation a également été constituée.
La majorité des porteurs de la mutation faisait partie du 100e percentile de la population ayant les télomères les plus longs. Ils présentaient tous une variété de pathologies allant de néoplasies bénignes ou malignes au niveau des tissus épithéliaux, du mésenchyme et des tissus neuronaux, ainsi que des lymphomes B et T.
D'après l'étude de 12 porteurs de gènes, il ressort que 67 % avaient une hématopoïèse clonale avec un potentiel d'évolution inconnue. La prédisposition à l'hématopoïèse clonale présentait un schéma commun : une pénétrance des mutations somatiques qui augmente avec l'âge.
Il est suggéré que ces mutations apparaissent au cours des premières décennies de vie, puis que les cellules porteuses se multiplient à un rythme de plus en plus rapide au fil des années, à cause des télomères dont la taille ne réduit pas comme elle le devrait. A contrario, les individus sans la mutation POT1 avaient des télomères plus courts et une pénétrance qui ne change pas ou peu.
Les mutations POT1 sont donc associées à des télomères longs et une prédisposition à une forme familiale d'hématopoïèse clonale, concluent les chercheurs. Ce surrisque est directement lié à la longévité cellulaire, augmentée chez les porteurs de la mutation, et à leur capacité à maintenir la longueur de leur télomère au fil du temps.
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