Syndrome de Crigler-Najjar : les promesses de la thérapie génique se confirment

L'espoir que place le Généthon - le laboratoire créé par l'AFM-Téléthon - dans la thérapie génique pour traiter le syndrome de Crigler-Najjar, une maladie métabolique rare du foie - une naissance sur un million - semble se confirmer, au regard des résultats d'un essai clinique de phase I/II sur cinq patientes publiée ce 17 août dans « The New England Journal of Medicine ». 

Le syndrome de Crigler-Najjar se caractérise par une hyperbilirubinémie. Si elle n’est pas traitée rapidement, l’accumulation de bilirubine, due à la déficience de l’enzyme UGT1A1 chargée de la transformer en substance éliminable par l’organisme, peut provoquer d’importants dommages neurologiques et devenir mortelle. À l’heure actuelle, seules une photothérapie jusqu’à 12 heures par jour ou une transplantation hépatique permettent de traiter les patients.

18 mois sans photothérapie grâce à une injection intraveineuse 

Administré par voie intraveineuse, le candidat-médicament de thérapie génique GNT-0003, conçu à Généthon par l’équipe « Immunologie et Thérapie Génique des Maladies du Foie » du Dr Giuseppe Ronzitti, combine un vecteur AAV8 et une copie du gène UGT1A1 codant pour l’enzyme métabolisant la bilirubine. L'essai clinique a débuté en 2017 dans quatre centres investigateurs en Europe : en France (à l'hôpital Antoine-Béclère à Clamart), en Italie (Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII, à Bergame, et hôpital Federico II à Naples), et au Pays-Bas (Academic Medical Center à Amsterdam).

Les premiers résultats confirment la sécurité et la bonne tolérance du produit chez toutes les patientes traitées (5 femmes de 21 à 30 ans) et une efficacité durable chez les trois patientes traitées à la dose la plus élevée. 

En effet, l’essai montre une restauration de l’expression du gène UGT1A1 et une diminution forte du taux de bilirubine (en moyenne 149 μmol/l contre 351 μmol/l avant traitement) qui, chez les trois patientes traitées à la dose la plus élevée (5×10¹² vg/kg versus 2×10¹² vg/kg), se maintient sous le seuil de toxicité après l’arrêt de la photothérapie pendant 80 semaines au moins (18 mois) après traitement - une injection intraveineuse unique. Aucun effet indésirable majeur n’a été observé. Seuls des altérations des enzymes hépatiques et des maux de tête ont été signalés et traités. 

Phase pivot débutée 

La partie pivotale de l’essai permettant l’inclusion d’enfants à partir de 10 ans (âge de maturité du foie) a démarré en janvier dernier. Il devrait permettre, si les résultats sont concluants, une demande d’enregistrement du médicament auprès des autorités de santé françaises et européennes, espère le Généthon. Cette dernière étape de développement bénéficie d’un soutien important de l’agence des médicaments européenne (EMA) dans le cadre de la désignation PRIME reçue en janvier dernier, est-il précisé. 

« Ces premiers résultats sont excitants, encourageants et même émouvants. Nous espérons que les résultats de la phase pivot confirmeront l’efficacité de cette thérapie génique. Fournir un traitement pour la maladie de Crigler-Najjar pourrait être le début de nouvelles aventures pour d’autres maladies métaboliques hépatiques », déclare le Pr Philippe Labrune, de l'hôpital Béclère.