Un espoir dans l’amyotrophie spinale

DE NOTRE CORRESPONDANTE

L’AMYOTROPHIE SPINALE est l’une des affections héréditaires pédiatriques les plus déchirantes : les enfants affectés deviennent de plus en plus faibles par paralysie et atrophie musculaire, et beaucoup succombent à une insuffisance respiratoire à un jeune âge.

Elle résulte de la délétion du gène SMN1 (chromosome 5) avec rétention du gène SMN2, aboutissant au déficit de la protéine de survie des motoneurones (SMN), importante pour l’assemblage des complexes de ribonucléoprotéine.

Bien que le pronostic de l’amyotrophie spinale de type 1, la forme la plus fréquente et la plus sévère de la maladie, se soit amélioré grâce à une meilleure prise en charge nutritionnelle et respiratoire, la maladie reste l’une des premières causes héréditaires de mortalité infantile.

L’équipe du Dr Brian Kaspar (The Ohio State University, Columbus) avait récemment montré qu’un virus adéno-associé 9 auto-complémentaire (scAAV9) pouvait infecter 60 % des neurones moteurs après injection intraveineuse chez le souriceau nouveau-né (un jour après la naissance).

Dans une étude publiée dans « Nature Biotechnologie », l’équipe collaborant avec le Pr Arthur Burghes (The Ohio State University, Columbus) spécialiste de l’amyotrophie musculaire, rapporte maintenant le succès d’une thérapie génique, délivrant le gène SMN1 via le vecteur scAAV9 (scAAV9-SMN1), dans un modèle murin d’amyotrophie spinale sévère (souris transgénique avec double knock-out).

La survie passe de 15 à 250 jours.

Lorsque la thérapie génique (scAAV9-SMN1) est administrée un jour après la naissance (J1) dans une veine faciale des souriceaux, on obtient une transduction de 40 % des motoneurones et une amélioration sans précédent de la survie et de la fonction motrice. À titre indicatif, sans traitement, ces souris meurent au bout de quinze jours ; les précédentes thérapies expérimentales augmentent leur survie jusqu’à quarante-cinq jours ; la thérapie génique accroît leur longévité à deux cent cinquante jours et normalise la fonction motrice, avec une quasi-normalisation de l’électrophysiologie neuromusculaire.

Toutefois, lorsque la thérapie génique est injectée cinq jours après la naissance (J5), la correction n’est que partielle, et lorsqu’elle est administrée seulement dix jours après la naissance (J10), le traitement n’a plus d’effet. Ceci suggère l’existence d’une fenêtre thérapeutique durant le développement neurologique durant laquelle la thérapie génique (scAAV9-SMN) produit un effet bénéfique maximal.

Résultats encourageants chez les primates.

La question suivante était de savoir si cette approche peut être appliquée aux primates. Les résultats préliminaires des chercheurs sont prometteurs. L’injection intraveineuse du vecteur portant le gène marqueur vert fluorescent GFP (scAAV9-GFP) chez un macaque, un jour après sa naissance (J1), s’est traduite quatre semaines après par un taux de transduction du GFP dans les motoneurones de la moelle épinière d’un niveau similaire à celui observe chez les souris.

Cela montre que le vecteur scAAV9 traverse bien la barrière hémato-encéphalique chez un primate non humain, ce qui est prometteur pour une application chez les humains.

Ces résultats, avec la possibilité de dépister les nouveau-nés avant l’apparition des symptômes, « soulèvent, pour la première fois, l’espoir d’un vrai progrès thérapeutique contre cette maladie jusqu’ici dépourvue de traitement », estime le Dr Alex MacKenzie (Universite d’Ottawa, Canada) dans un commentaire associé.

Nature Biotechnology 28 février 2010, Foust et coll., DOI: 10.1038/nbt.1610