Une thérapie génique originale

EN MONTRANT que la dysferline ne nécessite pas d’être complète pour remplir son rôle principal, une équipe marseillaise « ouvre la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques par transfert de gène ou par saut d’exon pour ce groupe de dystrophies musculaires. » Une thérapie génique avec une forme réduite d’un gène lié à un groupe de dystrophies musculaires pourrait représenter une nouvelle façon d’aborder ces maladies.

Les dysferlinopathies représentent un groupe hétérogène de dystrophies musculaires récessives. Le lien commun est constitué par des anomalies portant sur le gène de la dysferline. Cette protéine est à l’état normal localisée sur la membrane des cellules musculaires, où elle intervient dans les phénomènes de réparation membranaire, jouant un rôle essentiel dans la réparation musculaire après une lésion.

Les dysferlinopathies les plus fréquentes sont la dystrophie musculaire des ceintures B (LGMD2B) et la myopathie distale de Miyoshi. La première se traduit par une atteinte des muscles des ceintures scapulaire et pelvienne ; la seconde touche principalement les extrémités des membres : jambes, pieds, avant-bras, mains. Il n’existe pas de traitement curatif de ces maladies.

La forme d’un « mini-gène ».

Les chercheurs ont étudié la physiopathologie des dysferlinopathies en s’intéressant à la plus grande cohorte mondiale de patients. Ils ont découvert une patiente présentant une forme tardive et modérée de la maladie, malgré une importante délétion du gène. Le gène prenait en fait la forme d’un « mini-gène » conduisant à la production d’une « mini-dysferline » naturelle, tronquée, mais partiellement efficace.

La taille normale du gène de la dysferline ne permet pas de l’inclure dans un vecteur de thérapie génique.

Martin Krahn et coll. ont tiré parti du cas d’observation. Ils ont fabriqué une version raccourcie du gène de la dysferline de la patiente, ne comportant pas les séquences codantes. Le mini-gène a ensuite été inclus dans un vecteur adénoviral génétiquement modifié pour porter de l’ADN humain, puis transféré par ce moyen dans les muscles d’un modèle murin de la maladie.

Ils ont alors pu constater une expression stable de la mini-dysferline dans la membrane des cellules musculaires. Et surtout, une réparation partielle mais efficace des fibres musculaires après une lésion in vivo, «indiquant que la mini-protéine assure au moins l’une des fonctions de la dysferline ».

Nicolas Lévy, Martin Krahn et Marc Bartoli, Science Translational Medicine, 22 septembre 2010.