Immunothérapies cherchent biomarqueurs

Le nivolumab (anti-PD1) a obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le cancer bronchique non à petites cellules (CPNPC) de type épidermoïde métastatique préalablement traité par chimiothérapie. Cette décision fait suite à une étude parue en juillet 2015 dans le NEJM (1) comparant la molécule au docetaxel chez des patients en progression ayant reçu auparavant une chimiothérapie à base de platine. La moyenne de survie était de 9,2 mois sous nivolumab versus 6 mois sous docetaxel. Le taux de survie à 1 an était de 42 % avec le nivolumab versus 24 % avec le docetaxel et on notait un grand nombre de réponses très prolongées parmi les patients répondeurs. Si le nivolumab est aujourd’hui couramment utilisé, son prix n’a cependant pas encore été négocié et sa prescription se fait grâce à une avance sur trésorerie pour molécule onéreuse.

Une autre étude parue en octobre 2015 et comparant en deuxième ligne le nivolumab au docetaxel dans l’adénocarcinome a également montré l’intérêt de cet anti-PD1 (2) ; ce qui motive la demande d’AMM du nivolumab dans cette indication. La médiane de survie était de 12,2 mois pour le bras nivolumab versus 9,4 mois pour le bras docetaxel ; mais la survie sans progression n’était pas significativement différente entre les deux bras.

Schématiquement, la molécule PD1, exprimée à la surface des lymphocytes T, se lie à une autre molécule présente à la surface de certaines cellules tumorales, PD-L1. Cette interaction rend la cellule tumorale invisible pour le système immunitaire. Les anti-PD1 et anti-PD-L1 lèvent ce frein et les lymphocytes reconnaissent alors les cellules tumorales.

Plusieurs autres molécules sont en voie de développement. Ainsi, l’anti-PD1 pembrolizumab (MSD), l’anti-PDL1 durvalumab (AstraZeneca), l’anti-PDL1 atezolizumab (Roche/Genentech).

Les choix de développement pour les différentes molécules ne sont pas identiques. Le nivolumab a été développé séparément dans le cancer épidermoïde et dans l’adénocarcinome, et les autres molécules le sont pour la plupart en fonction du niveau d’expression de PDL1 dans tous les CBNPC. Les résultats des études sont donc hétérogènes et ne permettent pas de conclusions très solides. « Si on veut amener ces biothérapies en première ligne pour obtenir des résultats supérieurs à ceux de la chimiothérapie, il faut trouver des biomarqueurs, souligne le Dr Bertrand Mennecier. C’est toutefois un traitement révolutionnaire car en deuxième ligne on triple le taux de réponse comparativement à la chimiothérapie et on offre des survies extrêmement prolongées pour certains patients ».

Le problème qui se pose réellement est la validation de biomarqueurs. Si les données montraient initialement une tendance à de meilleurs taux de réponse chez les patients PDL1, cela ne se confirmait pas en termes de survie sans progression ou de survie globale. D’autre part, des patients qui n’exprimaient pas PDL1 pouvaient bénéficier de résultats très satisfaisants. « Il est probable que l’élément PDL1 soit intéressant, conclut B. Mennecier. Mais ce n’est certainement pas le seul. Il est possible que d’autres mécanismes interviennent comme, par exemple, la richesse de l’environnement tumoral en cellules immunitaires ou le caractère plus ou moins immunogène des cellules tumorales… ».